臨床皮膚科72巻7号

2018年06月発行

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文献紹介　神経線維腫症治療におけるMEK阻害薬の有効性 フリーアクセス

著者： 齋藤苑子¹

所属機関： ¹慶應義塾大学

ページ範囲：P.530 - P.530

文献概要

　神経線維腫症1型(neurofibromatosis type 1:NF1)は，神経線維腫の多発や悪性末梢神経鞘腫(malignant peripheral nerve sheath tumor:MPNST)の発生をきたす遺伝性疾患である．原因遺伝子NF1の遺伝子産物であるニューロファイブロミンは，RASを抑制性に調節する機能を有し，RAS/RAF/MEK系のシグナル伝達の重要な調節因子と考えられている．MPNSTの治療には外科的切除術や化学療法などがあるが，いまだ有効な治療法は確立されていない．著者らはこれまでの研究で，ヒトとマウスのMPNSTや神経線維腫のトランスクリプトーム解析を行い，RAS/RAF/MEK/ERK系の活性化が腫瘍形成に重要であることを示してきた．今回，それらのカスケードを制御するMEK阻害薬がNF1治療に有効であるかを検証した．
　本研究では，Schwann細胞において特異的にNF1をノックアウトしたモデルマウスと，ヒトのMPNST細胞を移植したヌードマウス(human MPNST xenografts)の2種類のマウスモデルを用いてMEK阻害薬の効果を測定した．まず，NF1ノックアウトマウスにMEK阻害薬を使用したところ，治療開始後2か月間で神経線維腫の腫瘍量の縮小がMRI画像上で確認できた．また，MPNST培養細胞にMEK阻害薬を加えると，RASの下流であるERKの活性化が解除され，濃度依存性に細胞増殖が抑制された．さらに，MPNST細胞を移植したマウスモデルにおいても，MEK阻害薬投与によりMPNST腫瘍増殖が抑制され，平均生存期間が約2倍に延長された(22.5 vs. 52.5days;p＜0.0001)．

参考文献

Jessen WJ, et al:MEK inhibition exhibits efficacy in human and mouse neurofibromatosis tumors. J Clin Invest 123:340-347, 2013