medicina44巻8号

2007年08月発行

今月の主題 動脈硬化のトータルマネジメント 臨床に役立つ最近のトピックス

核内受容体PPARs，LXRと脂質代謝

著者： 井上郁夫¹

所属機関： ¹埼玉医科大学内科学内分泌・糖尿病内科部門

ページ範囲：P.1558 - P.1565

ポイント

●ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体(peroxisome proliferator-activated receptor：PPAR)は，糖・脂質・肥満・血圧に関与し，最近注目されているメタボリックシンドロームとの関連性に興味がもたれている．

●PPARαのリガンドがフィブラート系薬剤であり，血糖降下薬であるチアゾリジン(TZD)製剤がPPARγのリガンドで，筋肉組織のPPARδ作用が抗肥満作用と関連する．

●liver X receptor(LXR)も，最近，脂質代謝との関わりが注目されていて，PPARとLXRと脂質代謝，それぞれがクロストークする．特に，LXRはコレステロール逆転送系に深く関与する．

●LXR，PPARは，レニン・アンジオテンシン系との関与も明らかになっている．

●最近，PPARは，時計遺伝子(CLOCKおよびBMAL1)とも相互作用し，retinoid-related orphan receptors(ROR)およびREV-ERBを介して，ともに調節していることが報告され，今後，これら遺伝子のplasminogen activator inhibitor type 1(PAI-1)への発現調節を究明することで，脳梗塞，心筋梗塞の発症の時間的偏りの機序を明らかにして，その予防に役立てる必要がある．

参考文献

1)Inoue I, Katayama S：The possible therapeutic actions of peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) agonists, PPARγ agonists, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and calcium (Ca)-antagonists on vascular endothelial cells. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord 4：35-52, 2004

2)Kanazawa K, Inoue I, Ikeda M, et al：Angiotensin type1 receptor blocker；Olmesartan, induces transcription of peroxisome proliferator-activated receptor γ mRNA through the promoter of PPARγ. The 21st Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (ISH 2006)

3)井上郁夫：家族性複合型高脂血症．日本臨牀 65：309-320，2007

4)Chen W, Chen G, Head DL, et al：Enzymatic reduction of oxysterols impairs LXR signaling in cultured cells and the livers of mice. Cell Metab 5：73-9, 2007

5)Zeng L, Liao H, Liu Y, et al：SREBP2 downregulates ABCA1 in vascular endothelial cells；a novel role of SREBP in regulating cholesterol metabolism. J Biol Chem 279：48801-7, 2004

6)Inoue I, Shinoda Y, Ikeda M, et al：CLOCK/BMAL1 is involved in lipid metabolism via transactivation of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) response element. J Atheroscler Thromb 12：169-74, 2005

7)井上郁夫：血管内皮細胞のPPARαと酸化ストレス．血管医学 4：418-427，2003

8)Liu C, Li S, Liu T, et al：Transcriptional coactivator PGC-1 integrates the mammalian clock and energy metabolism. Nature 447：477-81, 2007

9)Sonoda J, Mehl IR, Chong LW, et al：PGC-1β controls mitochondrial metabolism to modulate circadian activity, adaptive thermogenesis, and hepatic steatosis. Proc Natl Acad Sci U S A 104：5223-8, 2007

10)Wang J, Yin L, Lazar MA：The orphan nuclear receptor Rev-erb α regulates circadian expression of plasminogen activator inhibitor type 1. J Biol Chem 281：33842-8, 2006

11)Maemura K, de la Monte SM, Chin MT, et al：CLIF, a novel cycle-like factor, regulates the circadian oscillation of plasminogen activator inhibitor-1 gene expression. J Biol Chem 275：36847-51, 2000

12)Maemura K, Takeda N, Nagai R：Circadian rhythms in the CNS and peripheral clock disorders；Role of the biological clock in cardiovascular diseases. J Pharmacol Sci 103：134-8, 2007(Review)

13)井上郁夫：PPARs/RXRαと時計遺伝子(BMAL1/CLOCK)のクロストーク第35回日本動脈硬化学会総会シンポジウム3，スタチン，PPARリガンドの多面的作用．2003年9月27日

14)Turek FW, Joshu C, Kohsaka A, et al：Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice. Science 308：1043-5, 2005

15)Ohtake F, Takeyama K, Matsumoto T, et al：Modulation of oestrogen receptor signalling by association with the activated dioxin receptor. Nature 423：545-550, 2003