ログイン
ランキング
お知らせ
ログイン
文献詳細
文献概要
疾患と検査値の推移
真性赤血球増加症
著者： 桐戸敬太1 小松則夫2
所属機関： 1山梨大学医学部血液・腫瘍内科 2順天堂大学医学部血液内科
ページ範囲：P.30 - P.36
文献購入ページに移動はじめに
真性赤血球増加症(polycythemia vera，PV)は，造血幹細胞レベルで生じた異常により過剰な骨髄系細胞の増殖をきたす骨髄増殖性腫瘍(myeloproliferative neoplasms，MPN)の一病型であり，特に赤血球系造血の亢進を特徴とする．MPNにはこのほかにもいくつかの疾患が分類されているが，造血幹細胞レベルにおいて，チロシンキナーゼの恒常的な活性化をきたす変異が生じることが共通の病因と想定されている．
例えば，慢性骨髄性白血病(chronic myelogeous leukemia，CML)では相互転座によって形成されたフィラデルフィア染色体上のBCR-ABL融合遺伝子の産物が強いチロシンキナーゼ活性を示すことはよく知られている．PVについても，2005年に細胞質内チロシンキナーゼ分子の一つであるJanus kinase 2(JAK2)の遺伝子変異が高率(90％以上)にみられること，またこの変異によりJAK2の恒常的活性化が起こることが明らかになった．
その後の基礎および臨床研究の展開は急激であり，2008年に発表されたWHO分類の第4版では，JAK2変異の有無はPV診断における二つのメジャー・クライテリアのうちの一つの地位を占めるに至っている．さらに，JAK2変異の存在の有無を定性的に調べるだけでなく，その遺伝子座(allele)の定量化，すなわち“allele burden”は，血栓症のリスク予想や，ハイドロキシウレアあるいは現在開発が進められているJAK2阻害剤などの治療効果のモニタリングにも精力的に用いられている．わが国では，まだJAK2変異解析は個別に研究室レベルで行われているに過ぎないが，本稿では今後のPV診療に不可欠なこのJAK2変異解析の現状について述べる．
真性赤血球増加症(polycythemia vera，PV)は，造血幹細胞レベルで生じた異常により過剰な骨髄系細胞の増殖をきたす骨髄増殖性腫瘍(myeloproliferative neoplasms，MPN)の一病型であり，特に赤血球系造血の亢進を特徴とする．MPNにはこのほかにもいくつかの疾患が分類されているが，造血幹細胞レベルにおいて，チロシンキナーゼの恒常的な活性化をきたす変異が生じることが共通の病因と想定されている．
例えば，慢性骨髄性白血病(chronic myelogeous leukemia，CML)では相互転座によって形成されたフィラデルフィア染色体上のBCR-ABL融合遺伝子の産物が強いチロシンキナーゼ活性を示すことはよく知られている．PVについても，2005年に細胞質内チロシンキナーゼ分子の一つであるJanus kinase 2(JAK2)の遺伝子変異が高率(90％以上)にみられること，またこの変異によりJAK2の恒常的活性化が起こることが明らかになった．
その後の基礎および臨床研究の展開は急激であり，2008年に発表されたWHO分類の第4版では，JAK2変異の有無はPV診断における二つのメジャー・クライテリアのうちの一つの地位を占めるに至っている．さらに，JAK2変異の存在の有無を定性的に調べるだけでなく，その遺伝子座(allele)の定量化，すなわち“allele burden”は，血栓症のリスク予想や，ハイドロキシウレアあるいは現在開発が進められているJAK2阻害剤などの治療効果のモニタリングにも精力的に用いられている．わが国では，まだJAK2変異解析は個別に研究室レベルで行われているに過ぎないが，本稿では今後のPV診療に不可欠なこのJAK2変異解析の現状について述べる．
参考文献
1) Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al:A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med 352：1779-1790，2005
2) Campbell PJ, Green AR:The Myeloproliferative Disorders. N Engl J Med 355：2452-2466，2006
3) Scott LM, Tong W, Levine RL, et al:JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med 356：459-468，2007
4) Lippert E, Girodon F, Hammond E, et al:Concordance of assays designed for the quantification of JAK2V617F:a multicenter study. Haematologica 94：38-45，2009
5) 山口博樹，猪口孝一：骨髄増殖性疾患における遺伝子変異の検出法．細胞 41：100-103，2009
6) Larsen TS, Pallisgaard N, Moller MB, et al:Quantitative assessment of the JAK2 V617F allele burden:equivalent levels in peripheral blood and bone marrow. Leukemia 22：194-195，2008
7) 桐戸敬太，小松則夫：骨髄増殖性疾患の分子病態の多様性．高久史麿，小澤敬也，坂田洋一，他(編)：Annual Review 血液2009．中外医学，pp97-109，2009
8) Hermouet S, Dobo I, Lippert E, et al:Comparison of whole blood vs purified blood granulocytes for the detection and quantitation of JAK2 (V617F). Leukemia 21：1128-1130，2007
9) Salama ME, Swierczek SI, Hickman K, et al:Plasma quantitation of JAK2 mutation is not suitable as a clinical test:an artifact of storage. Blood 114：223-224，2007
10) Tefferi A, Lasho TL, Schwager SM, et al:The clinical phenotype of wild-type, heterozygous, and homozygous JAK2V617F in polycythemia vera. Cancer 106：631-635，2006
11) Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, et al:Clinical profile of homozygous JAK2 617V＞F mutation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia. Blood 110：840-846，2007
12) Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, et al:Prospective identification of high-risk polycythemia vera patients based on JAK2 (V617F) allele burden. Leukemia 21：1952-1959，2007
13) Carobbio A, Antonioli E, Guglielmelli P, et al:Leukocytosis and risk stratification assessment in essential thrombocythemia. J Clin Oncol 26：2732-2736，2008
14) Barbui T, Carobbio A, Rambaldi A, et al:Perspectives on thrombosis in essential thrombocythemia and polycythemia vera:is leukocytosis a causative factor? Blood 114：759-763，2009
15) Kiladjian JJ, Cassinat B, Turlure P, et al:High molecular response rate of polycythemia vera patients treated with pegylated interferon alpha-2a. Blood 108：2037-2040，2006
16) Girodon F, Schaeffer C, Cleyrat C, et al:Frequent reduction or absence of detection of the JAK2-mutated clone in JAK2V617F-positive patients within the first years of hydroxyurea therapy. Haematologica 93：1723-1727，2008
17) Ricksten A, Palmqvist L, Johansson P, et al:Rapid decline of JAK2V617F levels during hydroxyurea treatment in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia. Haematologica 93：1260-1261，2008
18) Spanoudakis E, Bazdiara I, Kotsianidis I, et al:Hydroxyurea (HU) is effective in reducing JAK2V617F mutated clone size in the peripheral blood of essential thrombocythemia (ET) and polycythemia vera (PV) patients. Ann Hematol 88：629-632，2009
19) Theocharides A, Passweg JR, Medinger M, et al:The allele burden of JAK2 mutations remains stable over several years in patients with myeloproliferative disorders. Haematologica 93：1890-1893，2008
20) Barosi G, Birgegard G, Finazzi G, et al:Response criteria for essential thrombocythemia and polycythemia vera:result of a European LeukemiaNet consensus conference. Blood 113：4829-4833，2009
21) Levine RL, Gilliland DG:Myeloproliferative disorders. Blood 112：2190-2198，2008
22) Campbell PJ, Baxter EJ, Beer PA, et al:Mutation of JAK2 in the myeloproliferative disorders:timing, clonality studies, cytogenetic associations, and role in leukemic transformation. Blood 108：3548-3555，2006
掲載誌情報
