検査と技術42巻8号

2014年08月発行

Laboratory Practice 〈病理〉

リンチ症候群の検査法―特に病理検体を用いたスクリーニング法の留意点

著者： 古田玲子¹ 柿田智世¹ 小川真由美¹ 新井正美² 加藤洋¹ 高澤豊¹ 石川雄一¹ 北川知行¹

所属機関： ¹公益法人がん研究会がん研究所病理部 ²公益法人がん研有明病院遺伝子診療部

ページ範囲：P.808 - P.814

はじめに

　リンチ症候群（Lynch syndrome：LS）は，遺伝性腫瘍症候群の1つで，精子あるいは卵子を経由して受け継がれる生殖細胞系列でのミスマッチ修復（mismatch repair：MMR）遺伝子の変異が原因で生じ，常染色体優性遺伝形式を示す．性別に関係なく子どもに50％の確率で遺伝する．特に大腸癌と子宮内膜癌の発症が多く，生涯で大腸癌は52～82％に発症し，散発癌よりも若年に発症，異時性あるいは同時性に多発することが多い．女性では，子宮内膜癌が25～60％に発症し，LSの“sentinel cancer”となることも多い^1～4）．その他にも胃，卵巣，小腸，腎盂・尿管，肝胆道系などの多くの臓器に悪性腫瘍の発症がみられるが（表1）^5），同じMMR遺伝子変異がみられる血縁関係者のなかで同じ臓器に癌が発症するとは限らず，また，10～30％は癌の発症がみられない保因者である^6）．

　遺伝性の大腸癌として知られている家族性大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis：FAP）では，大腸に数百～数千に及ぶ腺腫が発生し，放置すればほぼ100％大腸癌が発生する臨床的特徴がみられるのに対して，LSは個々の臓器の腫瘍発生様式に，FAPほどの臨床的特徴がみられない．大腸癌と子宮内膜癌などが多発している家系が複数報告された当時は，遺伝性非ポリポーシス大腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer：HNPCC）という名称がつけられ，臨床的診断基準としてアムステルダム診断基準が設定された．しかし，原因遺伝子の解明が進んだ今日では，大腸に限らず他の臓器にも癌が多発することから，本疾患は，概念を提唱したDr. Henry Lynchの名にちなみ，本疾患に特有な生殖細胞系列で原因遺伝子の変異が検証されれば，リンチ症候群（Lynch syndrome）と呼称されることになった^7）．

　MMR系で働く蛋白としては，これまで主に6種類の蛋白（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2，MLH3，MSH3）が報告されており，これらをコードしている遺伝子をまとめてMMR遺伝子と呼んでいる．このうち，生殖細胞系列の病的変異がLSに関与していると報告されているのは，主に第3染色体上のMLH1，第2染色体上のMSH2およびMSH6，第7染色体上のPMS2遺伝子の4つである．その他，MSH2の上流にあるEPCAMの3’側の欠失や変異がMSH2の発現に影響して同様の症状を呈することも知られている^8）．MMR遺伝子の片方のアレルに生殖細胞系列変異があり，さらにもう一方のアレルに後天的異常が加わると，MMR機構が損なわれ，それによって腫瘍制御システムやDNA損傷修復反応，アポトーシスなどにかかわる遺伝子に変異が誘発され，腫瘍が発生すると考えられている．

　わが国でのLSの診断は，段階的なスクリーニング（一次，二次）を経て，最終的にMMR遺伝子の生殖細胞系列の変異を検出するプロセスにて確定診断がなされる（図1）^5）．

　LSと診断された場合には，好発する臓器の計画的なサーベイランスがなされ，大腸癌や子宮体癌での死亡はほぼなくなってきているが，胆道癌や卵巣癌などの難治性癌の早期発見が今後の課題である^9）．

　本稿では，病理検体を用いたスクリーニング検査から確定診断までのプロセスと，特に病理検査として施行される二次スクリーニング法の1つであるMMR遺伝子の蛋白に対する抗体を用いた免疫組織化学（immunohistochemistry：IHC）法による検査について解説する．

参考文献

1）Aarnio M, Mecklin JP, Aaltonen LA, et al : Life-time risk of different cancers in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) syndrome. Int J Cancer　64：430-433，1995

2）Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, et al : Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer　81：214-218，1999

3）Lu KH, Dinh M, Kohlmann W, et al : Gynecologic cancer as a “sentinel cancer” for women with hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Obstet Gynecol　105：569-574，2005

4）Wendy K, Stephen BG : Lynch syndrome. Gene Reviwes, 2012

5）大腸癌研究会（編）：遺伝性大腸癌診療ガイドライン，2012年版．金原出版，2012

6）Dunlop MG, Farrington SM, Carothers AD, et al : Cancer risk associated with germline DNA mismatch repair gene mutations. Hum Mol Genet　6：105-110，1997

7）Bosman FT, Carneiro F, Hruban, RH, et al : WHO Classification of Tumours of the digestive system, fourth edition. pp152-155, 2010

8）Ligtenberg MJ, Kuiper RP, Chan TL, et al : Heritable somatic methylation and inactivation of MSH2 in families with Lynch syndrome due to deletion of the 3'exons of TACSTD1. Nat Genet　41：112-117，2009

9）新井正美，古田玲子，竹島信宏：遺伝性腫瘍における婦人科疾患　HBOC，Lynch症候群を中心に．臨婦産　68：147-153，2014

10）Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, et al : New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology　116：1453-1456，1999

11）Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al : Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst　96：261-268，2004

12）Pino MS, Chung DC : Application of molecular diagnostics for the detection of Lynch syndrome. Expert Rev Mol Diagn　10：651-665，2010

13）古田玲子：リンチ症候群に関連した子宮内膜の前がん病変および内膜がんの病理組織学的な特徴．家族性腫瘍　13：A29，2013

14）Beamer LC, Grant ML, Espenschied CR, et al : Reflex immunohistochemistry and microsatellite instability testing of colorectal tumors for Lynch syndrome among US cancer programs and follow-up of abnormal results. J Clin Oncol　30：1058-1063，2012