臨床眼科65巻11号

2011年10月発行

特集 眼科診療：5年前の常識は，現在の非常識！ 3　緑内障 スペシャルレクチャー

緑内障の遺伝子

著者： 池田陽子¹ 中野正和² 森和彦¹

所属機関： ¹京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学 ²京都府立医科大学大学院医学研究科ゲノム医科学

ページ範囲：P.238 - P.242

緑内障関連遺伝子の探索

　最初の緑内障関連遺伝子は1993年に同定，報告^1）された。この時代の遺伝子解析は，緑内障家族歴を持つ家系患者の血液検体を多数集め，ゲノム上の反復配列の多型解析から原因となる遺伝子を割り出す連鎖解析の手法がとられた。ミオシリン^2），オプチニューリン^3），WDR36^4）などの遺伝子はこのような手法を経て同定された染色体領域から発見されている（図1a左）。その後，2002年に始まる国際HapMap計画^＊注1を経てDNAマイクロアレイ^＊注2/GWAS（Genome-Wide Association Study）^＊注3の時代となる。

　アレイ導入以前の遺伝子多型解析に必要な費用は非常に高く，国家プロジェクトでなければ研究を行うことができなかったが，国際HapMap計画のアレイの導入によって価格崩壊が起きたため，一般研究者の参入が可能となった。アレイ自体も発展しており，2007年に報告された落屑緑内障のLOXL1^5）は300Kアレイ〔30万個の一塩基多型（single nucleotide polymorphism：SNP）解析が可能〕が，2009年に筆者らが報告した広義原発開放隅角緑内障（primary open angle glaucoma：POAG）解析^6）には500Kアレイ〔50万個のSNP〕が用いられている。現在は1,000Kアレイを使用する解析例が増加しつつある（図1a中央）。さらに第2世代シーケンサーの登場により，遺伝子解析は新たな時代となった（図1a右）。

参考文献

1）Sheffield VC, Stone EM, Alward WL et al：Genetic linkage of familial open angle glaucoma to chromosome 1q21-q31. Nat Genet　4：47-50, 1993

2）Stone EM, Fingert JH, Alward WL et al：Identification of a gene that causes primary open angle glaucoma. Science　275：668-670, 1997

3）Rezaie T, Child A, Hitchings R et al：Adult-onset primary open-angle glaucoma caused by mutations in optineurin. Science　295：1077-1079, 2002

4）Monemi S, Spaeth G, DaSilva A et al：Identification of a novel adult-onset primary open-angle glaucoma（POAG）gene on 5q22.1. Hum Mol Genet　14：725-733, 2005

gene confer susceptibility to exfoliation glaucoma. Science　317：1397-1400, 2007

6）Nakano M, Ikeda Y, Taniguchi T et al：Three susceptible loci associated with primary open-angle glaucoma identified by genome-wide association study in a Japanese population. Proc Natl Acad Sci USA　106：12838-12842, 2009

7）中野正和・田代　啓：大規模シークエンサー解析用ヒトゲノム標的配列濃縮法．実験医学　28：3147-3153，2010

8）Klein RJ, Zeiss C, Chew EY et al：Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science　308：385-389, 2005

9）Hayashi H, Gotoh N, Ueda Y et al：Lysyl oxidase-like 1 polymorphisms and exfoliation syndrome in the Japanese population. Am J Ophthalmol　145：582-585, 2008

gene polymorphisms with pseudoexfoliation in the Japanese. Invest Ophthalmol Vis Sci　49：3976-3980, 2008

genetic polymorphisms are associated with exfoliation glaucoma in the Japanese population. Mol Vis　14：1037-1040, 2008

12）Thorleifsson G, Walters GB, Hewitt AW et al：Common variants near CAV1 and CAV2 are associated with primary open-angle glaucoma. Nat Genet　42：906-909, 2010

13）Harismendy O, Notani D, Song X et al：9p21 DNA variants associated with coronary artery disease impair interferon-gamma signalling response. Nature　470：264-268, 2011