ログイン
ランキング
お知らせ
ログイン
文献詳細
文献概要
特集 抗VEGF薬をどう使う？
抗VEGF療法の理論と加齢黄斑変性に対するアフリベルセプトの使い方
著者： 吉澤史子1 石田晋1
所属機関： 1北海道大学大学院医学研究科眼科学分野
ページ範囲：P.1830 - P.1838
文献購入ページに移動はじめに
現在，加齢黄斑変性（age-related macular degeneration：AMD）に対する治療の大きな位置を占めているのが，血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）阻害薬である。わが国では，大腸癌を適応としながら眼内使用未認可のまま世界的に広まった中和抗体製剤のベバシズマブのほか，AMDを適応疾患として，ペガプタニブ，ラニビズマブが2008年，2009年と相次いで厚生労働省の認可を受けた。2012年末からは，さらに3剤目のアフリベルセプトが使用可能となった。これら3剤は，基本構造だけをみても，ペガプタニブはアプタマーという修飾RNA分子，ラニビズマブは中和抗体可変領域断片，アフリベルセプトは2つのVEGF受容体融合蛋白であり，創薬デザインが大きく異なっている（表1）。その薬剤特性の相違点を把握しておくことは，治療の選択肢が増え，複雑化しつつあるAMD治療戦略を立てるうえで非常に重要である。
また，多数の臨床試験が報告されているが，なかでもMARINAと呼ばれる第Ⅲ相ランダム化対照試験（randomized controlled trial：RCT）は，ラニビズマブが，AMD治療において平均視力を改善させることのできた最初の薬剤として注目を浴びる結果となった1）。その後，PrONTOと呼ばれるオープンラベル非対照試験で，導入期（治療開始後3回のラニビズマブ毎月注射）に得られた視力改善を，「必要に応じて（pro re nata ：PRN）」によって維持できるか否かが検討された2）。PRN投与のプロトコールとして，光干渉断層計（optical coherence tomography：OCT）による網膜厚100μm以上の増加または視力5文字以上の低下を再投与のタイミングとした。37眼の2年成績では，平均9.9回の投与で11.1文字の改善（毎月投与に匹敵する結果）が得られたことから，ラニビズマブは維持療法においても有用であることが示唆され，複数のVEGF阻害薬のなかで，ラニビズマブの使用を大きく広げることとなった。
しかし，最近ではラニビズマブの治療抵抗例が報告されるようになり3,4），この時期に登場したのがアフリベルセプトである。本稿では，アフリベルセプトと他のVEGF阻害薬の作用機序の違いを概説したうえで，臨床試験の紹介，そして具体的に臨床例を提示しながらアフリべルセプトを用いた治療戦略と今後の課題を述べていく。
現在，加齢黄斑変性（age-related macular degeneration：AMD）に対する治療の大きな位置を占めているのが，血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）阻害薬である。わが国では，大腸癌を適応としながら眼内使用未認可のまま世界的に広まった中和抗体製剤のベバシズマブのほか，AMDを適応疾患として，ペガプタニブ，ラニビズマブが2008年，2009年と相次いで厚生労働省の認可を受けた。2012年末からは，さらに3剤目のアフリベルセプトが使用可能となった。これら3剤は，基本構造だけをみても，ペガプタニブはアプタマーという修飾RNA分子，ラニビズマブは中和抗体可変領域断片，アフリベルセプトは2つのVEGF受容体融合蛋白であり，創薬デザインが大きく異なっている（表1）。その薬剤特性の相違点を把握しておくことは，治療の選択肢が増え，複雑化しつつあるAMD治療戦略を立てるうえで非常に重要である。
また，多数の臨床試験が報告されているが，なかでもMARINAと呼ばれる第Ⅲ相ランダム化対照試験（randomized controlled trial：RCT）は，ラニビズマブが，AMD治療において平均視力を改善させることのできた最初の薬剤として注目を浴びる結果となった1）。その後，PrONTOと呼ばれるオープンラベル非対照試験で，導入期（治療開始後3回のラニビズマブ毎月注射）に得られた視力改善を，「必要に応じて（
しかし，最近ではラニビズマブの治療抵抗例が報告されるようになり3,4），この時期に登場したのがアフリベルセプトである。本稿では，アフリベルセプトと他のVEGF阻害薬の作用機序の違いを概説したうえで，臨床試験の紹介，そして具体的に臨床例を提示しながらアフリべルセプトを用いた治療戦略と今後の課題を述べていく。
参考文献
1）Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS et al；MARINA Study Group：Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 355：1419-1431, 2006
2）Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE et al：A variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration：year 2 of the PrONTO study. Am J Ophthalmol 148：43-58, 2009
3）Gasperini JL, Fawzi AA, Khondkaryan A et al：Bevacizumab and ranibizumab tachyphylaxis in the treatment of choroidal neovascularisation. Br J Ophthalmol 96：14-20, 2012
4）Eghφj MS, Sφrensen TL：Tachyphylaxis during treatment of exudative age-related macular degeneration with ranibizumab. Br J Ophthalmol 96：21-23, 2012
5）Ishida S, Shinoda K, Kawashima S et al：Coexpression of VEGF receptors VEGF-R2 and neuropilin-1 in proliferative diabetic retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 41：1649-1656, 2000
6）Ishida S, Usui T, Yamashiro K et al：VEGF164-mediated inflammation is required for pathological, but not physiological, ischemia-induced retinal neovascularization. J Exp Med 198：483-489, 2003
7）Usui T, Ishida S, Yamashiro K et al：VEGF164（165）as the pathological isoform：Differential leukocyte and endothelial responses through VEGFR-1 and VEGFR-2. Invest Ophthalmol Vis Sci 45：368-374, 2004
8）Ishida S, Usui T, Yamashiro K et al：VEGF164 is proinflammatory in the diabetic retina. Invest Ophthalmol Vis Sci 44：2155-2162, 2003
9）Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET Jr et al；VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization Clinical Trial Group：Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 351：2805-2816, 2004
10）Brown DM, Kaiser PK, Michels M et al；ANCHOR Study Group：Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 355：1432-1444, 2006
11）Martin DF, Maguire MG, Ying GS et al；CATT Research Group：Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 364：1897-1908, 2011
12）Ueta T, Yanagi Y, Tamaki Y et al：Cerebrovascular accidents in ranibizumab. Ophthalmology 116：362, 2009
13）Heier JS, Brown DM, Chong V et al；VIEW 1 and VIEW 2 Study Groups：Intravitreal Aflibercept（VEGF Trap-Eye）in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology 119：2537-2548, 2012
14）Bakall B, Folk JC, Boldt HC et al：Aflibercept therapy for exudative age-related macular degeneration resistant to bevacizumab and ranibizumab. Am J Ophthalmol 156：15-22, 2013
15）Yonekawa Y, Andreoli C, Miller JB et al：Conversion to aflibercept for chronic refractory or recurrent neovascular age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol 156：29-35, 2013
16）Koh A, Lee WK, Chen LJ et al：Efficacy and safety of verteporfin photodynamic therapy in combination with ranibizumab or alone versus ranibizumab monotherapy in patients with symptomatic macular polypoidal choroidal vasculopathy. Retina 32：1453-1464, 2012
17）Schmidt-Erfurth UM, Elsner H, Terai N et al：Effects of verteporfin therapy on central visual field function. Ophthalmology 111：931-939, 2004
18）Yoshizawa C, Saito W, Hirose S et al：Photodynamic therapy combined with intravitreal bevacizumab and sub-tenon triamcinolone acetonide injections for age-related macular degeneration. Jpn J Ophthalmol 57：68-73, 2013
19）Hirami Y, Tsujikawa A, Otani A et al：Hemorrhagic complications after photodynamic therapy for polypoidal choroidal vasculopathy. Retina 27：335-341, 2007
20）森隆三郎・松本容子・川村昭之・他：加齢黄斑変性に対する光線力学療法後にみられる出血の頻度と影響する要因：厚生労働省特定疾患網膜脈絡膜・視神経萎縮調査斑 平成18年度研究報告書．204-207，2007
掲載誌情報
