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雑誌目次

雑誌文献

生体の科学46巻4号

1995年08月発行

雑誌目次

特集 ストレス蛋白質

ストレス蛋白質とは何か

著者: 永田和宏

ページ範囲:P.298 - P.302

 生物がまだバクテリアなどの単細胞生物であったころ,外界のわずかな温度変化は,一個の生命にとって致命的な意味を持っていたはずである。大腸菌は温度を40数度にして数十分置くと死んでしまうが,これはすなわち一個の細胞の死であるとともに,一個の生命の死であり,多細胞生物の体内の一個の細胞の死とは,意味が異なるであろう。ストレス応答は,このような単細胞生物においてすでに確立されている,外界の変化に対する防御応答機構である。
 多細胞生物における典型的な防御機構は,いうまでもなく免疫応答である。細胞性免疫,液性免疫を問わず,これは体内の免疫担当細胞のあいだの,複雑なネットワークによって発揮される防御機構であって,単細胞生物では見られない。ストレス応答は,もっとも古い時代からの,細胞レベルでの防御機構であるということができる。

ストレス蛋白質70の進化

著者: 笠原正典

ページ範囲:P.303 - P.307

 熱や低酸素,重金属,アミノ酸アナログ,細菌・ウイルス感染など,蛋白質の変性をもたらす各種のストレスにさらされた細胞は,ストレス蛋白質あるいは熱ショック蛋白質(Heat Shock Protein:HSP)と総称される複数の蛋白質を産生する1-3)。約7万の分子量をもったHSP70分子群は,ストレスにより最も大量に産生が誘導されるHSPの一つであり,変性蛋白質に結合し,その凝集を抑制することにより,ストレスによる障害から細胞を防御する役割を担っている。一方,HSP70分子群には,ストレスの有無にかかわらず,恒常的に発現される分子種も存在する。これらの分子は,シャペロンとして蛋白質のフォールディングや細胞内小器官への輸送を助ける生理的機能をもつ4,5)。HSP70分子群の各メンバーの基本構造は類似しており,N末端側に位置する44kDaのATPaseドメイン6,7)と,ペプチドやフォールディング途上の蛋白質,変性蛋白質との結合に関与する18kDaのペプチド結合ドメイン(Peptide Binding Domain:PBD)8)からなる。
 本稿では,まず初めにHSP70分子の進化について概説したのち,最近提唱された主要組織適合遺伝子複合体(Major Histocompatibility Complex:MHC)分子とHSP70分子との進化的な関係9-12)について述べる。

分子シャペロンとしてのストレス蛋白質

著者: 宮田愛彦

ページ範囲:P.308 - P.313

I.分子シャペロンとは
 酵素を高濃度のUreaで完全に変性させた後,Ureaを希釈すると自然に蛋白質が巻き戻り,元と全く同じ活性をもつ酵素が“自動的に”できる,というAnfinsenの古典的な実験以来,蛋白質のアミノ酸配列さえ決めれば機能的立体構造は一義的に決まるのだ,と暗黙のうちに考えられてきた。その間にDNAのクローニング・シーケンスの技術が爆発的に発達したこともあって,ともかく配列さえ決めてしまえばそれで蛋白質の話のほとんどは解決してしまうかのような風潮すらあった。実際には多くの蛋白質は変性させた後に変性剤を除いても元の構造に戻らず,不活性なアグリゲートを形成する。また,大腸菌で発現させた蛋白質が必ずしも活性を持つと限らないことや,細胞生物学的知見の蓄積によって,むしろ多くの蛋白質では機能的な立体構造は自動的に決まるものではなく,細胞内のさまざまな因子の助けを借りて初めてできるのだということがはっきりしてきた。このような介助を行う蛋白質を“分子シャペロン”という。
 シャペロンとは,もとは若い女性が社交界にデビューする際に介添をする年上の女性のことを指す。分子シャペロンという言葉は,核内でヌクレオソームの形成を介助するヌクレオプラスミンに対して付けられたのが最初である1)。ヌクレオプラスミンが存在しないと,ヒストンとDNAとが非特異的に凝集して正常なヌクレオソーム構造が形成されない。

ストレス蛋白質の発現調節機構

著者: 中井彰 ,   田辺真佐子 ,   川添嘉徳

ページ範囲:P.314 - P.318

 ストレス応答の分子機構の研究は,それが遺伝子発現のよいモデルであるだけでなく,生物が進化し高次機能を獲得していく過程で,ストレス蛋白質がどのような局面で必要とされてきたかの示唆を与えてくれる1)。この応答の鍵は,ストレス遺伝子の上流配列に存在する熱ショックエレメント(Heat Shock Element;HSE)に特異的に結合する熱ショック転写因子(Heat Shock Transcription Factor;HSF)にある。1988年の酵母HSFのクローニングに始まり,1991年には哺乳動物細胞のHSFのクローニングがなされ,それ以降急速に多くの知識が集積された。本総説では,HSFを中心とした転写調節機構について最新の知見を概説してみる。

コラーゲン特異的ストレス蛋白質

著者: 益田浩子 ,   永田和宏

ページ範囲:P.319 - P.323

 HSP47(Heat Shock Protein 47)は,1986年に永田らによって発見されたコラーゲン特異的ストレス蛋白質である1)。分子量は47,000。他のストレス蛋白質に較べ塩基性で,等電点はおおよそpI=9.0である。また,アミノ酸配列からセリンプロテアーゼインヒビター(serpin)ファミリーに属することが明らかにされている2)。一般にストレス蛋白質は,変成蛋白質のみならずさまざまな正常蛋白質に結合し,代謝および機能発現を調節していると考えられている。しかし,コラーゲン結合蛋白質として単離されたHSP47は,コラーゲンに基質特異性を有する点でユニークなストレス蛋白質であるといえる。
 HSP47の発現はコラーゲンの発現と非常によく一致し,コラーゲンを産生する細胞では構成的な発現が認められる。その発現量は細胞の悪性転換,分化などに感受性を持つことが知られている。例えば,SV40でBalb/3T3細胞をトランスフォームさせるとHSP47発現量は著しく減少したが,このときⅠ型コラーゲンの発現量も同時に減少した3)。また,マウステラトカルシノーマF9細胞にレチノイン酸などを用いて分化を誘導すると,HSP47およびⅣ型コラーゲン量が著しく増加した4)

ミトコンドリアへの蛋白質輸送におけるストレス蛋白質の役割

著者: 遠藤斗志也

ページ範囲:P.324 - P.327

 ミトコンドリアは外膜と内膜の二重の生体膜に囲まれたオルガネラで,真核生物の祖先の細胞に共生した好気性細菌が進化的起源であると考えられている。しかし,進化の過程でミトコンドリア蛋白質の遺伝子の大部分は核のゲノムに移行し,今日ではミトコンドリアゲノムにコードされる蛋白質は10種類前後に過ぎない。核のゲノムによってコードされた蛋白質は,多くの場合アミノ末端にミトコンドリア行きのシグナルが書き込まれたプレ配列が付加した前駆体として,サイトゾルで合成される。そして,(1)ミトコンドリアに特異的に運ばれ(ターゲティング),続いて(2)ミトコンドリアの外膜と内膜を通過して(膜透過),内部すなわちマトリクスに取り込まれる。膜透過と並行して,前駆体はプレ配列がマトリクスのプロセシング酵素によって切断されて成熟体となる。こうしたミトコンドリア蛋白質のミトコンドリアへの輸送(局在化)過程に,ストレス蛋白質のhsp70のファミリーを中心とする分子シャペロンが重要な働きをしていることが,最近明らかになってきた1-4)

核タンパク質輸送と70kDa熱ショックタンパク質

著者: 今本尚子

ページ範囲:P.328 - P.332

 真核細胞では,遺伝子情報を担うDNAが核膜とよばれる二重の膜構造で囲まれ,「核」というコンパートメントに封入されている。核膜で隔てられた核と細胞質は,核膜に存在する核膜孔を通して,タンパク質やRNAを絶え間なく流通させることによって互いにコミュニケーションをしている。
 核タンパク質は,核に局在化するためのシグナルとして働くある特定のアミノ酸配列をその分子内にもっている。この核局在化シグナル(Nuclear Location Signal:NLS)は,本来核に局在化しないどのような構造の分子も核内へ連れ込む活性をもち,タンパク質を核へ局在化させるための必要十分の情報を担っている。核タンパク質輸送において,核タンパク質のNLSはまず細胞質に存在するシグナル受容体分子によって認識される。細胞質で認識された核タンパク質はいったん核膜孔の細胞質表面に結合したのち,ATPとGTPの加水分解に依存して核膜孔を通過して核内に移入する。

ストレス蛋白質を介した癌増殖制御機構

著者: 鳥越俊彦 ,   曽ヶ端克哉 ,   佐藤昇志 ,   菊地浩吉

ページ範囲:P.333 - P.337

 HSP(Heat Shock Protein)は分子シャペロンとして細胞内でさまざまな蛋白質と会合し,その分子の安定化や機能に関わっている。近年,癌化シグナルや細胞増殖のメカニズムが解明されるにつれ,HSPが癌遺伝子産物,癌抑制遺伝子産物,細胞周期制御蛋白質とも会合し,それらの機能と密接に関わっていることが知られてきた。実際にストレスが細胞分裂を誘導したり,逆に細胞を分化させて分裂を停止させたりすることは古くから知られていたが,このような現象はHSPが細胞の増殖や分化に重要な役割を果たしていることを示唆している。また腫瘍組織やトランスフォームした細胞のように細胞増殖が活発な細胞,組織にHSPが高発現していることも,決して無関係の現象ではない。
 本稿では最も解析のすすんでいるHSP70とHSP90とに焦点をしぼり,それらがどのように癌化シグナルや細胞周期制御機構と関わっているのか,われわれの実験結果もまじえながら最近の知見を概説する。

ストレス蛋白質の発現と老化

著者: 髙橋良哉

ページ範囲:P.338 - P.341

 細胞は,熱,重金属や酸化,アミノ酸アナログなどのさまざまなストレスに応答し,熱ショック蛋白質(Heat Shock Protein:HSP)あるいはストレス蛋白質と呼ばれる一群の蛋白質を合成する1,2)。ストレス蛋白質は,これらのストレスによって直接あるいは間接的に生じる細胞内蛋白質の変性を防止,あるいは変性した蛋白質を修復または分解除去することによって,細胞にストレス抵抗性を与える重要な役割を果している1,2)。加齢に伴うストレス抵抗性低下の原因のひとつに,細胞レベルでのストレス蛋白質誘導能低下が考えられる。
 本稿では,まずはじめにストレス応答と老化に関する研究を「細胞老化」と「個体老化」に分けて論述する。なぜなら老化研究においては,両者は厳密に区別されなければならないからである3)。最後に,実験動物の寿命延長効果がある食餌制限とストレス応答能に関しての研究について,われわれの最近の研究結果を含めて論述する。

低分子量ストレス蛋白質のストレス応答

著者: 加藤兼房 ,   稲熊裕 ,   伊東秀記

ページ範囲:P.342 - P.347

I.哺乳動物の低分子量ストレス蛋白質
 哺乳動物の低分子量ストレス蛋白質(sHSP)としてはhsp27(SDS-PAGEで25-28kDa,マウスではhsp25,ヒトではhsp28とも呼ばれている)が知られていた。しかしその一次構造の類似性から予想されていたように,眼球レンズ構成蛋白質であるαBクリスタリン(23kDa,以下αB)もこのファミリーの一員であることが証明された1,2)。最近われわれは,筋細胞中でhsp27,αBとともに複合体を形成し,骨格筋抽出液よりcopurifyされてくる蛋白質で(SDS-PAGEで約20kDa),その一次構造がαBおよびhsp27と高いホモロジーを示すp20を精製し,その一次構造を決定し3),cDNAをクローニングした4)。図1にp20の一次構造をαBのそれと並べて示した。このp20はストレス誘導されないが,熱ストレスによって核分画へ移行するなどの応答を示し(図2)3),おそらくsHSPの一員と思われる蛋白質である。hsp27,αBおよびp20は,正常組織でも発現していて3-6),とくに骨格筋(赤筋),心筋に多い。hsp27は腸管や膀胱などの平滑筋や肺,副腎にも多く存在し,全身組織に広く存在するのに対しαBはレンズと筋組織以外は腎に比較的多く発現しているにすぎない。p20は横紋筋,心筋以外に平滑筋にも多く存在している。

高分子量ストレス蛋白質

著者: 畑山巧

ページ範囲:P.348 - P.351

 哺乳動物細胞の分子量100,000-110,000のストレス蛋白質(熱ショック蛋白質)は,HSP70やHSP90とともに初期の頃より認められていたが1),HSP70やHSP90など主要なストレス蛋白質が分子シャペロンとしての機能が明らかにされてきたのとは対照的に,高分子量ストレス蛋白質については最近まであまり解明されていなかった2,3)。しかし,最近,酵母のHSP104とその細菌ホモログであるClpA/ClpBファミリーの研究が進んでおり,また,哺乳動物細胞の高分子量ストレス蛋白質についても明らかにされつつある。ここでは,急速に解明されつつあるこれらの高分子量ストレス蛋白質について概説する。

粘菌における形態変化とストレス蛋白質

著者: 室伏きみ子

ページ範囲:P.352 - P.355

 細胞のストレス応答のメカニズムを探る試みは,大腸菌からヒトの培養細胞に至るまで種々の生物由来の細胞を用いて行われてきた1,2)。単細胞の真核生物である真性粘菌Physarum polycephalumの単相体ミクソアメーバは,種々のストレスに対応して顕著な形態変化を起こし,それらのストレスから身を守ることがわかっている3,4)。われわれは,この形態変化,即ちストレスに対応した細胞分化の機構を明らかにしたいと考え,その変化に伴うストレスタンパク質の誘導と,新しいストレスタンパク質の機能について研究を行ってきた。本稿ではこれまでの研究の概要と今後の展望について解説したい。

ストレス蛋白質と原虫感染防御

著者: 長澤秀行 ,   久枝一 ,   姫野國祐

ページ範囲:P.356 - P.359

 近年,ストレス蛋白質(Heat Shock Protein:HSP)の機能の多様性がつぎつぎと明らかになり,細胞生物学や分子生物学の分野のみならず臨床の分野でもその重要性が注目されている。多くの感染症において,病原体の主たる抗原がストレス蛋白質そのものであることが明らかになり,ストレス蛋白質の発現の有無が病原性を左右する因子であるという報告がある。一方では,この蛋白質は宿主の免疫応答を誘導することにより感染防御の成立に寄与する場合があることも知られている(表1)。今後,寄生体と宿主細胞の双方に発現する各々のストレス蛋白質の機能的役割をさらに詳細に解明することが,感染防御機構を把握する上で重要と思われる。単細胞の寄生虫である原虫は他の病原体には見られない,原虫特有の複雑な生活史あるいは宿主の免疫系からの巧みなエスケープ機構を備えている。したがって原虫感染時にはストレス蛋白質は特異的な機能と発現様式を持つ。本稿では,原虫感染における宿主,原虫の両者におけるHSPの役割をわれわれの知見を併せて紹介したい。

細菌感染防御における熱ショックタンパク質の役割

著者: 西村仁志 ,   吉開泰信

ページ範囲:P.360 - P.364

 ストレスタンパク質(熱ショックタンパク質:hsp)はさまざまなストレスに対応して発現し,あるいは発現量が増加して細胞内でのタンパク質の集合や輸送を助ける。一方,生体防御機構においては,細胞自身の防御に働くと同時に抗原としてリンパ球を活性化することが知られている。hspはそのファミリー内において,原核細胞から真核細胞まで,構造上の相同性が認められる。細菌感染症において,宿主と寄生体の関係を考えた場合,両者間で相同性の高いhspは各々の生物のなかで類似した機能的位置をしめ,さらには両者間で何らかの接点を結び付ける役割を持つことが予測される。本稿では,宿主の細胞レベルおよび個体レベルにおけるhspの果たす役割,意義について論じたい。なお,細菌のhspの役割に関しては,他の総説を参照されたい1)

酸素ストレスに対する生体反応と病態

著者: 佐藤英介 ,   山枡誠一 ,   井上正康

ページ範囲:P.365 - P.369

 ストレスとは生体代謝の恒常性を揺さぶる化学的,物理的あるいは精神的情報変化である。全ての細胞は周囲環境の変化に対応してさまざまな代謝応答を誘起すると同時に,各種の蛋白質を合成して新環境での細胞社会学的自己保存を図る。一連のストレス蛋白はその代表的産物である。ヒトは強いストレスを受けると,視床下部―下垂体―副腎―血管系を介して中枢―自律神経系とホルモンの代謝バランスが崩れ,心血管系の制御不全による循環病態(高血圧など)や消化器病態(粘膜血流障害や胃潰瘍)などの二大身体症状を呈する。組織への酸素供給(血液循環動態)が多細胞生物の生存を可能にする最重要因子であることから,血管の収縮弛緩動態もNOやスーパーオキシドを主体とする酸素代謝によりフィードバック制御されている。このため,各種のストレス情報が生体に及ぼす影響の中でも血液循環動態へのインパクトは極めて大きい。“原始の海”を血液として体内に内封した哺乳類にとっては,血液成分の恒常性を維持することが生存の大前提であり,ストレスに対応する臓器の代謝応答様式もこの原理に沿って統合制御されている。このため,臓器の局所血流(酸素代謝の質と量)を支配する血管抵抗性の変化もストレス応答機構として重要である。

連載講座 新しい観点からみた器官

リンパ節―免疫反応とBリンパ球最終分化の「場」

著者: 伊藤恒敏 ,   中村雅典 ,   八木秀樹

ページ範囲:P.370 - P.381

 免疫反応が起きるためには抗原提示細胞やT細胞,B細胞などの免疫担当細胞群が一定の「場」に存在することが重要である。免疫反応の「場」としてリンパ節と脾臓が重要な臓器であるが,通常皮膚などからの細菌などによる感染症などでは反応は,大抵の場合リンパ節で起こっている。リンパ節における免疫反応の詳しい解析は,近年まであまり進んでいなかった。リンパ節を含めた免疫組織の「場」というものの捉え方が難しかったのと,それら組織の形態的解析が形態学研究者と免疫学研究者の双方から敬遠され続けてきたことによると思われる。免疫学そのものの総体的な理解とは,まさに個々の免疫反応や免疫担当細胞について,それらにとって必要不可欠の「場」の中に置いてこそなされるべきである。「場」を無視しては生体では免疫反応も起こらないし,免疫細胞自身も分化したりすることはないのである。
 近年,免疫担当細胞の表面抗原が多くのモノクローナル抗体に明らかにされた。表面抗原が同定されるとその機能も少し遅れて特定され,それによって細胞や機能が特定され,表面抗原の分布がようやく組織学的に検索されるようになった。中でもリンパ節胚中心の理解は抗体による免疫組織学的検索により大きく進展した1)。また,ここ数年,免疫細胞のアポトーシスが多大な注目を集めている2)。殊に胸腺リンパ球のアポトーシスは,胸腺におけるリンパ球の選択の問題と関連して多くの研究がなされている。

基本情報

生体の科学

出版社:株式会社医学書院

電子版ISSN 1883-5503

印刷版ISSN 0370-9531

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