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　受容体は長らく生理学，薬理学の中心的課題でした。とくに薬理学においては，それが目指すすべてに近かったともいえましょう。1983年の故沼教授らのグループによるアセチルコリンのニコチン様受容体cDNAクローニングの成功は，受容体研究の様相を一変させました。それ以降分子生物学的手法の導入はこの領域では当然のこととなり，次々と新しいサブタイプが明らかになってきました。たとえばTrends in Pharmacological Science（TIPS）の毎年の特集号のReceptor ＆ Ion Channel Nomenclature Supplementの1991年版ではReceptorのみで26ページだったのが，1996年版では63ページになっていたことから見ても，この領域の進歩がいかにすごいかがわかります。限られた領域の専門家以外は，その領域の進歩についていくことはできません。
　『生体の科学』編集部では，この領域でもっとも進んだ研究をされている皆様にお願いして，各受容体についての最近の進歩をお書きいただき，毎年出しております倍大特集号としてまとめて，いろいろな領域の研究者，学生の方々に役立てたいと考えました。不思議なことに，最近はこのような企画は国内外出ておりませんし，上記のTIPSでは限られた範囲を分類しているに過ぎません。

　神経細胞や筋肉細胞などの興奮性細胞における迅速な情報伝達は，Na^＋，K^＋，Ca^2＋およびCl^-などの細胞内外移動の制御により行われる。この情報刺激応答性を示すイオン類の細胞内外移動を制御するのが，細胞膜を貫通する蛋白分子であるイオンチャネルである。イオンチャネルは透過するイオンの種類により，1）Na^＋チャネル，2）K^＋チャネル，3）Ca^2＋チャネルおよび 4）Cl^-チャネルなどに分類される。また，イオンチャネルはリガンドにより開放制御を受けるイオノトロピック受容体と，細胞内外の膜電位変化で開閉が制御される電位依存性チャネルに大別される。イオノトロピック受容体には，1）ニコチン性アセチルコリン（nACh）受容体，2）グルタミン酸（Glu）受容体，3）セロトニン（5HT）受容体，4）プリン（ATP）受容体，5）γ-アミノ酪酸（GABA）受容体，および6）グリシン受容体などがある（表1）。
　神経終未よりシナプス間隙中に放出されたリガンドが神経伝達物質の場合は，シナプス後膜上のイオノトロピック受容体に結合すると，1msec以内に特定のイオンが細胞内に流入する。陽イオンチャネル内蔵型受容体であるnACh受容体，Glu受容体，5HT受容体およびATP受容体では，それぞれのアゴニストの結合により陽イオンチャネルが開放して，Na^＋やCa^2＋などが流入して細胞を脱分極させる。

　［サブタイプ］グルタミン酸受容体はイオンチャネル型受容体と代謝調節型受容体とに大別される。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は薬理学的および電気生理学的特性から，アゴニストの一つであるN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）に感受性のNMDA型受容体と，非感受性の非NMDA型受容体の二つのサブタイプに分類される。非NMDA受容体はさらに，α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid（AMPA）型受容体とカイニン酸（KA）型受容体とに分類される。AMPA受容体とKA受容体とは異なった受容体であることはcDNAクローニングの結果から明らかであるが，AMPA受容体はカイニン酸にも感受性を示すので，AMPA／KA型受容体と呼ばれることもある。
　非NMDA受容体チャネルはNa^＋とK^＋を透過させ，主として速い興奮性シナプス伝達を担っている。一方，NMDA受容体チャネルはNa^＋とK^＋に加えてCa^2＋にも高い透過性を示し，かつ静止膜電位レベルではMg^2＋による阻害を受けている。従って，通常の興奮性伝達を担っているのは主として非NMDA受容体であり，NMDA受容体は強い刺激や高頻度の入力刺激によって活性化され，記憶学習機能などのシナプス可塑性や脳の発達過程でのシナプス形成，さらには脳虚血，アルツハイマー病，けいれんに伴う神経細胞死などに深く関与することが示唆されている。

　現在まで，14種類以上のセロトニン受容体の存在が示されているなかで，イオンチャネル内蔵型の受容体は5-HT₃受容体のみである。ほかの5-HT受容体はすべてG蛋白共役型の受容体であり，ノルアドレナリン，ドーパミンなどのすべてのモノアミン受容体中においてもイオンチャネル内蔵型の受容体は5-HT₃受容体を除いて存在していない。セロトニン受容体の分類については，国際薬理学会および国際セロトニンクラブの受容体用語委員会が提唱している分類によると，7種類の大きなファミリーに分類される。この分類は従来の薬理学的な結合実験の特異性に加えて，分子構造（アミノ酸配列の相同性）や細胞内情報伝達様式にその比重をおくものである。その他のセロトニン受容体についてはG蛋白共役型の受容体の項（381頁）を参照されたい。

　'78年Burnstockは，プリンヌクレオシド，ヌクレオチド類に感受性を示す受容体群を，アデノシンに強い親和性を示すP₁とATP親和性のP₂に分けた。以来，'90年頃までの総説ではP₁（adenosine）およびP₂（ATP）purinoceptorsと並記されてきた。その後，アデノシン受容体研究の発展に伴い，P₁という呼び方は徐々にすたれていった。事実，'94年の総説ではAdenosine（P₁）receptors，'95年版の国際薬理学会プリン受容体分類小委員会の分類表（IUPHARの分類表）ではAdenosine receptorsとなり，現在に至っている。一方，'85年，P_2XとP_2Yに区分されたP₂ purinoceptorsサブタイプは，その後続々と追加され，'94年頃にはイオンチャネル型はP_2X，P_2Z，P_2T，Gタンパク共役型はP_2D，P_2U，P_2Yとなった。特異的なブロッカーがないため，これらは実験標本での作用強度順位から分類されたが，この分類法には問題が多く，混乱を招いた^1）。この頃までの論文には，機能的にはイオンチャネル内蔵型をP_2Yと呼んでいる例もある。混乱の中，'95年，cDNAクローニングとその発現系による新分類法がBurnstockらにより提案された^2）。

　［サブタイプ］γ-アミノ酪酸（GABA）は哺乳動物中枢神経系における代表的抑制性神経伝達物質である。受容体としてGABA_A-Cが知られている。GABA_B受容体はG蛋白質共役型で直接，間接的に膜電位依存性イオンチャネルを制御して，神経終末部からの伝達物質遊離や神経細胞活動を制御する。Cl-チャネル内蔵型はGABA_AとGABA_Cで，GABA_A受容体は主にシナプス後膜にあり，不安などの精神作用の調節や神経疾患に関与する。GABA_A受容体は4個のサブユニットからなる五量体で，これを構成する4種類のサブユニットはα1-6，β1-4，γ1-3とδからなる膜4回貫通型である（図1A，B）。N末端から数えて3番（M3）と4番（M4）間の大きい細胞内ループ内にリン酸化部位があり，5個のサブユニットのM2領域両端の塩基性アミノ酸がC1-チャネル内壁を構成する。サブユニットの異なる組合わせによりGABA_A受容体の機能が修飾される。例えば，ヒトGABA_A受容体由来のα1，β2，γ2をα1β2γ2とα1β2の組合わせで培養細胞に発現させると，γ2の除外はGABA_A応答の閾値に影響せず脱感作を促進する。α1β2γ2のα1をα3に置換するとベンゾジアゼピン（BZP）類によるGABA_A応答増強作用に対する温度依存性（低温で大，高温で小）が減少し，閾値もBZPの高濃度側へ移行する。

　［ファミリー］ニコチン性アセチルコリン受容体やGABA_A受容体とともにイオンチャネル型受容体スーパーファミリーを成し，共通の祖先を持つものと推定されている。
　〔サブタイプ］薬理学的手段により明確に区別できるサブタイプは知られていない。

1．Gタンパク質共役型受容体の機能
　細胞膜上の受容体は，一般に広義の意味で二つの機能をもつと考えられる。その第1は細胞外の情報物質（アゴニスト）を選択的に認識することで，これはアゴニストと受容体間の特異的な結合によって果たされる。第2の機能は結合により細胞内に新しい情報（シグナル）を送り込むことである。細胞膜受容体はその構造とこの二つの機能の発現様式からいくつかのタイプに分類できるが，いずれも細胞膜貫通領域を1ヵ所以上有し，ポリペプチド鎖のN末端を細胞膜の外側に向けてリン脂質二重層に入り込んだ形をとっている^1）。
　ニコチン性アセチルコリン受容体に代表されるイオンチャネル型の受容体は，複数のサブユニットからなり，アゴニストの結合により受容体の分子構造が変化してイオンが細胞外（内）から流入（流出）する。一方，増殖・分化因子の受容体はそのC末端側細胞質内にタンパク質のチロシン残基をリン酸化するチロシンキナーゼの活性が存在し，受容体刺激によってチロシンリン酸化された受容体の自己部位あるいは標的基質のリン酸化部位は，SH2（Src homology 2）と呼ばれる領域をもつタンパク質によって認識され，タンパク質分子間の会合を介して下流にシグナルが伝達される。したがって，これら2種のタイプの受容体は，先の二つの機能をその分子内に同時に備えている。

　［ファミリー］Gタンパク質共役受容体スーパーファミリー。
　［サブタイプ］M₁（m1），M₂（m2），M₃（m3），M₄（m4），M₅（m5）の5種が同定されている。M₁，M₂，M₃は薬理学的分類に基づき，m1-m5は受容体分子の同定に基づく。M₁-M₅はそれぞれm1-m5に対応する^1,2）。

I．α₁アドレナリン受容体
　［サブタイプ］α_1A，α_1B，α_1Dの3種類のクローンが得られている。クローニングされたサブタイプと薬理学的分類との対応に一時混乱が生じたが，以前α_1cと名付けられたサブタイプがα_1Aに，α_1A/Dとされていたサブタイプが，α_1Dとされた^1）。
　［バリアント］α_1Aアドレナリン受容体にはスプライシングの違いにより，C末端の長さの異なる446，499，429アミノ酸（それぞれα_1A-1，α_1A-2，α_1A-3）の三つの遺伝子産物を生じる^2）。現在までのところ，細胞内情報伝達機構，脱感作などでは3種の間に差はみられていない。

　ドーパは不活性のカテコラミン（CAs）前駆体であり，抗パーキンソン病作用は同脱炭酸酵素（AADC）によるドーパミン（DA）への変換によると信じられてきた。'86年にドーパ伝達物質説を提起して，遊離，応答，存在，合成，代謝，能動輸送などの基準を満たしてきた^1,2）。同受容体は未同定であり，“受容体”とせざるをえない。しかし，ドーパをカテコール核含有興奮性アミノ酸伝達物質候補とみる新視点がある。CAsより低用量のドーパはシナプス前・後の立体特異的応答を生じ，かなりの応答はAADC阻害下にも生じ，競合的拮抗薬DOPA methyl ester（DOPA ME）^3）により拮抗される。同薬はCAsリガンド結合を置換しない。ドーパ“受容体”は緊張性に機能し，同非特異的能動輸送部位とは異なる。細胞内情報伝達機序の糸口として，ドーパはCa^2＋流入を増大する^4）。

　［サブタイプ］D₁，D₂，D₃，D₄およびD₅（表1）。
　［バリアント］ヒューマン^1）：D₂-D_2L，D_2s（細胞内第Ⅲループに29個のアミン酸を欠く），D_2Ala96（第二膜貫通部96番目のValがAlaに置換），D_2Ser310（第Ⅲループ310番目のProがSerに置換），D_2Cys311（第Ⅲループ311番目のSerがCysに置換）；D₃-ショートD₃群があり，D_3TM4d（第三膜貫通部以降を欠く），D_3TM3d（第二膜貫通部以降を欠く），D_3nf（第六膜貫通部直前まで），D_3Gly9（9番目のSerがGlyに置換など）；D₄-D_4.2～D_4.1（第Ⅲループにそれぞれリピートを2～20回有する。但し9回のリピートは見出されていない），D_4d（第一膜貫通部直前のAla-Ser-Ala-Glyを欠く）；D₅-D_{5 pseudol and 2}（第5膜貫通部直前まで）。D₂受容体についてはほとんどD_2SまたはD_2Lを有し，その他のバリアントは極めて少ない^1）。D₃は約72％の人が有するが，D_3Gly9も28％程度の人に認められる。その他のうち，D_3nfは機能も持たないようであるが，精神分裂病患者の一部に見られる。D₄受容体については第Ⅲループ内の規則的なリピート群を有するものが見出されている。

　GABA（γ-aminobutyric acid）_B受容体は1980年Boweryらにより，末梢および中枢神経組織において，GABA_A受容体を活性化しないβ-chlorophenyl GABA（baclofen）により活性化され，GABA_A受容体拮抗作用のあるbicucullineでは抑制されない，カテコールアミンの遊離を抑える受容体として報告された。その後の研究により，この受容体は三量体GTP結合蛋白（GTP binding protein；G蛋白質）共役型受容体であることが明らかとなった。次々とG蛋白質共役型受容体のcDNAがクローニングされるなかで，このGABA_B受容体cDNAは単離されていなかった。最近，ラットGABA_B受容体cDNAがついにBettlerらのグループによりクローニングされ，分子レベルでの機能とその調節機構が明らかにされようとしている。
　［リガンド］表1にGABA_B受容体のリガンドを作用薬と拮抗薬に分け，一覧に示す。作用薬であるbaclofenはGABA_B受容体が同定される際，重要な役割を果たした。

　［ファミリー］メタボトロピックグルタミン酸受容体はGタンパク共役型受容体ファミリーに属し，中枢神経系に広く分布している^1-3）。このファミリーに属するほかの受容体と同様に七つの疎水性領域で膜を貫通し，アミノ末端が細胞外に，カルボキシ末端が細胞内に位置していると考えられている。しかし，これまでに知られている多くのほかのGタンパク共役型受容体との間に，アミノ酸配列上の相同性がみられない。現在までの例外はCa^2＋センシング受容体とGABA_B受容体であり，メタボトロピックグルタミン酸受容体のメンバーとの間に弱い相同性が見出された。なおメタボトロピックグルタミン酸受容体は，代謝調節型（あるいは代謝向性，またはより簡単に代謝型）グルタミン酸受容体と訳されることがあるが，ここでは原音カタカナ表記で表す。

　ヒスタミンの多彩な作用はH₁，H₂受容体を介して起こる^1-3）。また，最初，中枢のシナプス前部のオートレセプターとして発見されたH₃受容体^4）は，ヘテロレセプターとしてほかの神経系にも存在し，かつシナプス後部さらに末梢にも分布していることがわかってきた。すなわち，ヒスタミン受容体のサブタイプは3種類あるが，第4のものとして細胞内ヒスタミン受容体であるH_1c受容体が提唱されたが^5），まだ確立されていない。H₁，H₂，H₃受容体の性質を表1に比較した。

　セロトニン（5-HT）受容体の分類については，国際薬理学会および国際セロトニンクラブの受容体用語委員会が提唱している分類に従うと，現在のところ7種類のグループに分類され，総計14種類にのぼる。この分類は従来の薬理学的な結合実験の特異性に加えて，分子構造（アミノ酸配列の相同性）や細胞内情報伝達様式にその比重を置く。
　［ファミリー・サブタイプ］G蛋白共役型の5-HT受容体には5種類のファミリーが含まれる。アデニル酸シクラーゼを抑制するG蛋白（G_i/o）に共役している5-HT₁受容体，ホスホリパーゼCを活性化するG蛋白（G_q）に共役し，イノシトールリン脂質の代謝回転充進を引き起こす5-HT₂受容体アデニル酸シクラーゼを活性化するG蛋白（G₈）に共役している5-HT₄，5-HT₆，5-HT₇受容体が含まれる。これらに加えて5-HT₅受容体がクローン化され，受容体の発現に成功しているが，G蛋白共役型であるかどうか不明であり，生体内での分布や機能に関する詳細な報告はまだない。

　［サブタイプ］アンギオテンシン受容体には4種類のサブタイプが知られており，それぞれAT1，AT2，AT3およびAT4受容体と命名されている^1）が，病態生理的意義の点からAT1とAT2受容体が最も重要である（表1）。
　［リガンド］AT1受容体とAT2受容体の最も重要なリガンドはアンギオテンシンⅡ（Ang Ⅱ）であり，生体内でこれらの受容体は主としてAng Ⅱによって活性化される。一方，AT3受容体は主にAng Ⅲと結合する受容体であり，Ang Ⅱとの結合能は弱い。また，AT4受容体はAng Ⅳと特異的に結合し，活性化される。

　［サブタイプ］エンドセリン（ET）受容体は7回膜貫通構造を持つG蛋白質共役型受容体で，これまでにET_AとET_Bの2種類がクローニングされている。ET_Aに対して，ET-1とET-2はほぼ同等の親和性を示すが，ET-3の親和性はET-1の約1/100である。一方，ET_Bに対して，3種のアイソペプチドはほぼ等しい親和性を示す。ET_A，ET_B遺伝子はそれぞれ染色体4，13番に位置している。ET-3に最も高い親和性を有するサブタイプET_Cがアフリカツメガエルのメラノフォアよりクローニングされているが，哺乳動物のET_Cは発見されていない。
　［バリアント］ET_A，ET_Bのいずれについても，選択的スプライシングによるmRNAバリアントの存在が報告されている。ヒト胎盤cDNAライブラリーより同定されたET_Bのスプライスバリアントは，N末端から第7膜貫通領域を経てC末端10アミノ酸まで同一であり，それ以降の細胞質内カルボキシル末端部が異なっていた^1）（図1）。COS細胞での発現実験では，リガンド結合能に差はなかったが，ET-1によるイノシトールリン酸の産生は惹起されなかった。

　［サブタイプ］μ受容体，δ受容体，κ受容体が主要なタイプとして広く認められている。歴史的にはσ受容体やε受容体なども提唱されたが，前者はリガンド結合の立体特異性が他のタイプとは大きく違い，その作用がナロキソンによって拮抗されないことなどのためオピオイド受容体の範疇からは外されており，後者はラットの輸精管に存在しβ-エンドルフィンに比較的特異的とされたが，その後の研究の発展はない。
　さらに，μ受容体にはμ1，μ2，δ受容体にはδ1，δ2，κ受容体にはκ1，κ2，κ3とそれぞれサブクラスの存在が提唱されている。因みに，これまでにクローニングされたオピオイド受容体のcDNAはμ1，δ2，κ1と考えられる3種である。これらの遺伝子と相同性は高いが，従来知られていたオピオイド類が高親和性には結合しにくい，遺伝子工学の落とし子のような受容体，orphan受容体（opioid receptor like 1；ORL 1）も見出されている。

　［ファミリー］カルシトニン（CT）受容体は細胞膜7回貫通G蛋白共役型受容体ファミリーに属する。その中でも，PTH／PTH関連ペプチド，VIP，グルカゴン，CRH，PACAPなどの受容体と一つのサブファミリーを形成しており，26-51％のアミノ酸配列相同性がある^1-3）。
　［サブタイプ］CT受容体は，1991年Linらによるブタ腎尿細管細胞に続いて，ヒト，ブタ，ラット，マウスにおいてクローニングされた（cDNA情報の項参照）。種の同じ動物においても，同一遺伝子のalternative splicingに由来するアイソフォームが存在し，それらは427－516個のアミノ酸から構成されている。CT受容体分子自体は精製されていないが，破骨細胞，腎のCT受容体は電気泳動上，70－85kDaの大きさであるので^4），受容体はかなりのグリコシレーションを受けていることが示唆される。ヒト／ブタ，ヒト／ラット，ブタ／ラットのCT受容体を比較すると，73，78，66％のアミノ酸が共通である。

　［サブユニット構造］なし。
　［サブタイプ］今までにGALR1（ヒト，ラット），GALR2（ラット）が見出された。増える可能性がある。

　［サブタイプ］コレシストキニン（Cholecystokinin；CCK）の受容体にはCCKA，B受容体（CCK AR，BR）の2種が存在し，それぞれ別個の遺伝子に由来し，いずれもクローニングされた^1）。CCK ARはスルホン基を有するCCKに高い親和性を持ち，CCK BRはスルホン基を有しないCCKにも同等の親和性を持つ。胃に発現しているガストリン受容体はCCK BRと同一構造を持ち，同じ遺伝子に由来するので，ガストリン／CCK BRと呼ばれている。これらの受容体は膜7回貫通型のG蛋白共役型である。ラットやモルモットの遊離膵腺房を用いたアミラーゼ分泌反応実験による機能検討からの分類では，CCK ARには分泌亢進につながるhigh affinity binding site，分泌を抑制するlow affinity binding siteが存在する。
　CCK ARとCCK BRは50％のホモロジーを有し，主に膜貫通部位と第1，2細胞内ループに共通部位が多い。ヒトCCK ARは染色体4，CCK BRは染色体11上に存在する。

　ソマトスタチン（somatostatin）は，別名SRIF（somatotropin release-inhibiting factor成長ホルモン放出抑制因子）といい，下垂体からの成長ホルモン産生を抑制する生物活性として同定・精製されたペプチドホルモンである^1）。その受容体については，以前から薬理学的に複数存在することが示唆されていたが，最近のクローニングにより受容体の多様性が確認されるとともに，その多彩な生物作用が再び注目されている。
　［サブタイプ］山田，清野らによりクローニングされて以来^2），現在までのところ，ソマトスタチン受容体sst（またはSSTR）には，sst1-5の五つの分子種が単離同定されている。すべて7回膜貫通G蛋白共役型受容体ファミリーに属しており^2-4），サブタイプ間では，sst2，sst3，sst5（約50-54％）とsst1，sst4（約57％）が互いに相同性が高い（図1）。前者はソマトスタチンアナログ応答性のSRIF1型受容体に，また後者はアナログ不応答1生のSRIF2型受容体にそれぞれ対応している。

　［サブタイプ］NK₁（substance P receptor；SPR），NK₂（substance K receptor；SKR），NK₃（neuromedin K receptor；NKR）。
　タキキニンtachykininsはそのC末端に共通のアミノ酸配列-Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂をもつペプチドの総称である。哺乳類においては，サブスタンスP（substance P；SP），ニューロキニンA（neurokinin A；NKA），ニューロキニンB（neurokinin B；NKB）が，主要なタキキニンと考えられている。SP，NKA，NKBはそれぞれNK₁，NK₂，NK₃受容体に高い親和性をもっている（表1）。これらの受容体は七つの膜貫通領域を持つ，Gタンパク質共役型受容体ファミリーに属する。三つの受容体間の相同性はアミノ酸レベルで約50％と高く，特に膜貫通領域および膜近傍の細胞内領域がよく保存されている。

　［サブタイプ］ニューロテンシン（NT）受容体は現在のところ，高親和性受容体と低親和性受容体に分けられる。高親和性受容体はkDが1nM以下であり，低親和性受容体は1nM以上である。脳では高親和性受容体は幼弱な一時期にのみ大量に発現するのに比し，低親和性受容体は成熟するにつれ徐々にその発現が増加する（図1，2）。高親和性NT受容体はファミリーを構成すると考えられている。現在のところ1種の高親和性NT受容体がクローニングされている^1-4）。低親和性NT受容体のクローニングも進み，バリアントの存在も報告されている^5-7）（詳しくはcDNA情報を参照のこと）。
　［リガンド］NT，ニューロメディンN（後述参照），JMV 449。低親和性受容体にはヒスタミンブロッカーであるレボカバスティンが選択的に結合する（IC₅₀＝10nM）。

　［サブタイプ］バソプレッシン受容体は，抗利尿作用と昇圧作用が異なる細胞内情報伝達系を介して発現するため，少なくとも二つの受容体サブタイプが想定されてきた。すなわち，昇圧作用を媒介するV1受容体と抗利尿作用を媒介するV2受容体である。
　1992年にMorelら^1）により，ラットV1a受容体がクローニングされ，これに続いて，Brinbaumer^2），Lolaitら^3）によりそれぞれヒト，ラットV2受容体のcDNAクローニングが発表された。

　ブラジキニン（BK）をその代表とするキニンは，刺激あるいは情報を伝達する役割を持つポリペプチドで，活性を持つ形では貯蔵されておらず，より大きな前駆体であるキニノーゲンの一部として存在する。キニノーゲンは組織の損傷，炎症，虚血，あるいはアシドーシスなどにより活性化されたカリクレインなどのキニノーゲナーゼにより切断される。遊離したキニンは平滑筋の収縮，血管内皮細胞におけるNOの産生，分泌腺の刺激，免疫細胞の刺激，末梢神経の刺激など多くの生理的な活性を持つが^1），すぐにペプチダーゼにより分解されて活性を失う。BKとkallidinは代表的なキニンであり，前者はArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Argという9個のアミノ酸からなり，一方kallidinはLysがBKのN末端に結合した形をとっている。
　［サブタイプ］B₁，B₂

　好中球やマクロファージは，外部から体内に進入した細菌に対する生体防御において中心的な役割を担う血球細胞である。骨髄内，血液中，血管壁辺縁に存在する好中球が進入した細菌に対して防御機能を発揮するには，これらの存在場所から血管内皮を抜け出し，細菌の増殖部位へ正しく遊走されなければならない。好中球に遊走性を与える因子としては細菌由来であるホルミルペプチド，血清由来の補体であるC5a，またLTB 4やIL－8などのサイトカインなどが知られている。これらの走化性因子は，好中球細胞膜上の受容体に結合することにより様々な細胞応答を引き起こす。以下に，走化性因子であるホルミルペプチドの受容体について概説する。
　［リガンド］原核生物では翻訳開始の際に，ホルミル化されたメチオニンと結合したtRNAがアミノアシルtRNAとして機能する。このため，合成されたペプチドの最初のメチオニンだけは必ずホルミル化されており（fMet），このペプチドのことをホルミルペプチドという。

　［ファミリー］メラノコルチン受容体は，ユニークな構造的特徴をもつ（［分子構造］参照）ことから，細胞膜を7回貫通するG蛋白質共役型受容体ファミリーの中で，独立したひとつのサブファミリー，“メラノコルチン受容体ファミリー”として分類されている。
　［サブタイプ］1992年，Coneらにより，メラノコルチン1受容体（MC1-R）とMC2-Rをコードする遺伝子が同時にクローニングされた。これを契機に類似受容体遺伝子群のクローニングが進み，これまでに異なる遺伝子座にマッピングされた五つのサブタイプ（MC1-R～MC5-R）が同定されている。これらはそれぞれ特異的な組織分布と薬理学的特性を有する（表1）^1）ことから，異なったメラノコルチン作用を仲介しているものと考えられている。なお，MCI-RとMC2-Rは従来のMSH受容体とACTH受容体であり，それぞれMSH-R，ACTH-Rとも呼ばれる。これらのサブタイプは，N末端の細胞外ドメインを除き，互いに有意な相同性を示し，塩基配列で57～68％，アミノ酸配列では40～63％の同一性を示す（図1）。

　［ファミリー］レプチン受容体（OB-R）はⅠ型サイトカイン受容体ファミリーに属し，G-CSF受容体，LIF受容体，gp130などと相同性があり，N末端が細胞外に存在し，膜を1回貫通する糖蛋白質である^1）。細胞外領域にはフィブロネクチンⅢ型ドメインが2ヵ所存在し，この中に1ヵ所ずつ，トリプトファン-セリン-X-トリプトファン-セリン（WSXWS）というサイトカイン受容体に特徴的な配列を有する。
　［アイソフォーム］mRNAのスプライシングの違いにより，OB-Rには少なくとも6種類（OB-Ra，b，c，d，e，f）のアイソフォームが知られている^2-3）。細胞膜貫通領域を欠き，分泌型と考えられているOB-Re（OB-R secretory form）以外，これらのアイソフォーム間では細胞内領域のみ異なる。OB-Rb（OB-R long form）が最も長い（ヒト303アミノ酸，マウス，ラット302アミノ酸）細胞内領域を持ち，ここにはgp130などにおいて，細胞内シグナル伝達に重要と考えられているbox1，box2と相同性の高い領域が存在している。また，同様にSTAT3が結合すると考えられている，チロシン-X-X-グルタミン（YXXQ）がC末端近傍に1ヵ所存在している。

　［ファミリー］ストレス伝達機構の中核であるCRH（corticotropin-releasing hormone）が視床下部に存在することは，1955年にGuillemin，SaffranとShallyらによって別々の方法で明らかにされていた。しかし，その化学構造が同定されるまでには30年近い時間が費され，1981年になってヒツジCRHが81個のアミノ酸よりなることがValeらによって同定された。その後ラット，ヒトのCRHはヒツジCRHとはアミノ酸が7個異なること，両生類や魚類などの脊椎動物のCRHの一次構造もよく類似していることが明らかにされた。1991年になって，Valeらはヒト（肝）およびラットCRH（脳）についてCRH結合蛋白質（CRH-binding protein；CRH-BP）が322個のアミノ酸よりなり，ヒトでは第5染色体の長腕に存在し，妊娠・出産や脳内分布とその異常（痴呆）にも関与することなどを明らかにした。さらに1995年になって，ラット中脳から新しいCRHのファミリーペプチドがクローニングされ，ウロコルチンurocortinと命名された。ウロコルチンは魚類のウロテンシンⅠやカエルのソーバジンなどのCRHファミリーペプチドとも高い相同性を示し，次に述べるCRH受容体との結合について興味ある知見が集積されつつある（図1）^1,2）。

　［ファミリー］卵胞刺激ホルモン（follicle-stimulating hormone；FSH）受容体は細胞膜7回貫通型のG蛋白結合型受容体ファミリーに属する。非常に長い細胞外ドメインを有するという特徴を持ち，LH／hCG，TSH受容体と一つのサブファミリーを形成する。
　［リガンド］FSH

I．GLP-1受容体
　［ファミリー］グルカゴン，セクレチンファミリー
　［リガンド］GLP-1，exendin-4

　［薬理効果］10個のアミノ酸から成るペプチドである性腺刺激ホルモン放出ホルモン（gonadotropin-releasing hormone；GnRH）は，視床下部から分泌され，下垂体門脈を経由して，下垂体前葉に存在する高親和性のGnRH受容体に特異的に結合し，黄体化ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の分泌を制御する，生殖現象においては最も中心的な役割を果たしているホルモンである。その分泌の特徴は律動的（パルス状）であることである。GnRH受容体の数とGnRHに対する反応性は，様々な内分泌環境により調節されているが，リガンドであるGnRH自身によっても影響を受ける。すなわち，低濃度の律動的なGnRHの刺激ではGnRH受容体はアップレギュレーションを受けるのに対して，高濃度で持続的な刺激ではダウンレギュレーションを受け，脱感作（desensitization）を起こす。現在，臨床に広く応用されているGnRHアゴニスト製剤の薬理作用は，この脱感作現象を利用したものである。また，最近はGnRHアンタゴニストの臨床応用も試みられている。
　GnRH受容体は単一の高親和性受容体であり，結合定数は2.5×10^-9Mである。GnRH受容体の約20％の結合で，最大反応の80％の生物学的効果（LH分泌）を起こすのに十分であるといわれている。GnRHの分子形態と受容体との関係を図1に示す。

　下垂体より産生される甲状腺刺激ホルモン（thyroid-stimulating hormone；TSH），卵胞刺激ホルモン（follicle-stimulating hormone；FSH），黄体化ホルモン（luteinizing hormone；LH）および胎盤から分泌されるヒト絨毛性ゴナドトロピン（human chrionic gonadotropin；hCG）は，糖蛋白ホルモンであり，αとβのサブユニットより構成される。αサブユニットは種特異性を，βサブユニットは各ホルモンの作用特異性を担っている。男性においてはLHは精巣の標的細胞であるライディヒ細胞に作用し，アンドロゲンの産生を刺激する。一方，女性では初経から閉経までの期間において，約40万個の原始卵胞のうち約500個の選択された卵胞のみがFSH，LHとエストロゲンの協調的作用のもとに発育・成熟し，排卵，黄体形成，維持，退行に至るが，残りの多くの卵胞は閉鎖の過程をたどる。このように，精巣などの他臓器には類をみない卵巣の卵胞発育，閉鎖，排卵，黄体形成，退行には，ゴナドトロピンの受容体を介した内分泌（endocrine）作用に加え，性腺ペプチド，成長因子，サイトカインなどの局所因子による傍分泌（paracrine），自分泌（autocrine）的調節機構が存在するものと考えられる。

　［ファミリー］PTH／セクレチン受容体ファミリー（セクレチン，VIP，グルカゴン，GLP-1，gastric-inhibitory polypeptide，GHRH，CRH，カルシトニン，PACAP受容体）
　［サブタイプ］1）N端部受容体：PTH-（1-34）およびPTHrP-（1-36）に同様の反応性を示すPTH／PTHrP-Rtype Iおよびtype II。PTHrPには反応せず，PTHのN端に選択的に反応するPTH2-R。PTHrPのN端に選択的に反応する受容体。2）中間部受容体：PTH-（28-48）またはPTHrP-（67-86）に選択的に反応する受容体。3）C端部受容体：PTH-（39-84）に反応するC-PTH-R，およびPTHrP-（107-139）（オステオスタチン）に反応する受容体。

　［ファミリー］Gタンパク質共役型受容体
　［サブユニット］ラットでは375番から393番のアミノ酸が選択スプライシングにより欠損し，フレームシフトによって12個の異なるアミノ酸配列をもつアイソフォーム（ショートフォーム）が存在する。ヒトでは同部位にイントロン－エクソン境界を特徴づけるGT-AGの塩基配列は保存されておらず，アイソフォームは存在しない可能性も考えられる。ラットのこのアイソフォーム（ショートフォーム）は機能的にはロングフォームとの差が認められない。

　［ファミリー］プロテアーゼ活性化受容体protease-activated receptor（PAR）：トロンビンはPAR1，ほかにPAR2，PAR3が知られる。
　［リガンド］天然リガンド：トロンビン受容体自体の“固定”ペプチドtethered peptideに相当するペンタペプチドSFLLR，または活性のより高いそのアミド形SFLLRN（ヒト），TFRIFD（アフリカツメガエル）。人工リガンド：Ser-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH₂（9）［EC₅₀＝40nM］

　［ファミリー］7回膜貫通G蛋白共役型受容体ファミリー。糖蛋白ホルモン受容体サブファミリー。
　［サブユニット］N末端側細胞外領域のAサブユニットと，C末端側細胞膜貫通領域を主体とするBサブユニットが，S-S結合によって結合する2サブユニット構造をとるとの考えが一般的に受け入れられている^1）。S-S結合の部位はCys-301とCys-390の間である^2-4）。

　ATP受容体の総称^1）の根拠については，陽イオンチャネル内蔵型ATP受容体の項（339頁）参照。
　［ファミリー］膜7回貫通型ファミリー

　細胞外にあるアデノシンは，細胞内のATP代謝で生じたアデノシンが細胞外に放出されたものや，神経伝達物質とともに放出されたATPが，細胞外に活性中心を持つエクト型酵素群によって代謝されてアデノシンになったものに由来している。これらのアデノシンは細胞膜上にある受容体に作用して，様々な生理機能の調節に関与することが明らかになっている。
　［サブタイプ］アデノシン受容体は，薬理学的・構造的特徴をもとに，現在，A1，A2a，A2b，A3の4種類に分類されている。

　［ファミリー］カンナビノイド受容体は7回膜貫通・G蛋白質共役型の受容体である。その中の一つCB1受容体と，リゾホスファチジン酸（LPA）受容体の一つ（vzg-1あるいはedg-2遺伝子産物）^1）との間には30％の，メラニン細胞刺激ホルモン受容体との間には32％の相同性（アミノ酸）がある。
　［サブタイプ］カンナビノイド受容体として最初にクローニングされたのはCB1受容体である。CB1受容体は7回膜貫通・G蛋白質共役型の受容体としてラット大脳皮質cDNAライブラリーからクローニングされ，当初はそのリガンドが不明であったものである。脳内での分布，CHO-K1細胞における発現実験などから，1990年にカンナビノイド受容体であることが明らかにされた。ラットのCB1受容体は473個のアミノ酸から構成されており，いくつかの糖鎖結合部位がある。CB1受容体遺伝子はヒトでは第6染色体上に存在する。一方，1993年にはHL-60細胞のcDNAライブラリーから，主として脾臓などに存在するカンナビノイド受容体としてCB2受容体がクローニングされた。ヒトCB1受容体とCB2受容体のアミノ酸配列の相同性は44％であるが，膜貫通部分に関しては68％の相同性がある。

Ⅰ．PGE受容体（EP）
　［サブタイプ］EP1，EP2，EP3，EP4
　［アイソフォーム］mouse EP 3α，β，γ；bovine EP 3 A，B，C，D；6human EP 3 isoforms；4 rabbit EP 3 isoforms；これらのアイソフォームは選択的RNAスプライシングにより生じ，すべてC末端鎖のアミノ酸配列のみが異なる^1）。

　［サブタイプ］存在しない。
　［リガンド］血小板活性化因子（platelet activating factor；PAF）構造はアルキルエーテルリン脂質であるが，グリセロール骨格sn-1位の炭素鎖の長さから，C16-PAF（単にPAFと呼ぶ，天然には最も多い）およびC18-PAFが存在する。また，sn-2位のアセチル基を置換し，PAFアセチルヒドロラーゼ耐性にした合成物としてメチルカルバミルPAF（methylcarbamyl-PAF；cPAF）がある^1）。

　1987年，吉村・松島らにより，リポ多糖体（lipopolysaccharide；LPS）刺激ヒト末梢血単球培養上清から好中球の走化能を亢進させる因子としてインターロイキン8（interleukin-8；IL-8）が精製^1），cDNAクローニング^2）され，新しい走化性サイトカインの研究分野の幕開けとなった。この因子は保存された位置に四つのシステイン残基を持ち，1番目と3番目，2番目と4番目のシステイン残基がそれぞれS-S結合で結ばれる構造を取っている。この分子の発見を契機として分子量8-10kDaの塩基性ヘパリン結合性ポリペプチドで，分子内に四つのCysteine（C）残基が存在し，アミノ酸配列上20-50％の相同性を持つ遺伝子が数多く報告され，現在その数は25を越えている（図1）。これらの遺伝子のコードする蛋白の多くは，特定の種類の白血球に対して走化性を示し，この走化能（chemotaxis）を調節するサイトカイン（cytokine）であることから，ケモカイン（chemokine）と呼んでいる。ケモカインは，四つのシステインの位置が保存されている構造上の類似性と染色体上の遺伝子座のクラスターから，スーパーファミリーを形成することがわかっている。

　酵素活性内蔵型受容体は，その受容体の有する酵素作用からおおむね五つのグループに分類される。すなわち，1）受容体型チロシンキナーゼ，2）受容体型チロシンホスファターゼ，3）受容体型セリン／スレオニンキナーゼ，4）受容体型グアニルシクラーゼ，および5）として多くのサイトカイン受容体に見られるように，それ自身は酵素活性を内蔵しないがチロシンキナーゼ活性などを有するシグナル分子を結合する会合型とも呼ぶべき受容体があげられる（表1）。
　受容体型チロシンキナーゼの多くは，血小板成長因子（platelet-derived growth factor；PDGF），上皮成長因子（epidermal growth factor；EGF），インスリン，インスリン様成長因子-I（insulin-like growth factor；IGF-I），血管内皮成長因子（vascular endothelial growth factor；VEGF）などの多くの増殖因子の受容体であり，それらの細胞内ドメインはチロシン特異的蛋白キナーゼ活性を有している^1）。すなわち，この酵素はATPを基質として，ある特定のチロシン残基にリン酸基を転移させる。受容体型チロシンキナーゼの細胞外部分は，様々な糖鎖による修飾を受けた上に，構造的に各受容体型チロシンキナーゼ毎で特徴的な構造を有している。

　成長因子の受容体は細胞内領域にチロシンリン酸化酵素（チロシンキナーゼ）活性を持つことが大きな特徴である。いずれの受容体においても，リガンドの刺激によりこの酵素活性が上昇して，シグナルが伝達され，生物作用が引き起こされる。まず，受容体およびその伝達経路について相同的なことを前半で概説し，後半では代表的な成長因子受容体の各論について述べる。

　神経栄養因子として最も歴史の古いnerve growth factor（NGF）は，交感神経節神経細胞に対する生存維持効果を指標に，唾液腺から精製分離された分子量約13300，等電点9.3の蛋白質である。NGFに遅れてブタの脳から分離されたbrain derived neurotrophic factor^1）がアミノ酸配列上でNGFと相同性が高いことがわかり，分子ファミリーの存在が明らかになった。当時開発されたPCRクローニングを用いて多くのグループがNGFファミリーに属する新規栄養因子の単離を試み，neurotrophin 3（NT3），NT4/5，NT6の存在が明らかになった。現時点では魚類のみに見出されるNT6を除いて，他のneurotrophinは両生類，哺乳類など種を超えて保存されている。NGFは三つの分子内S-S結合と四つのβ-sheet構造が基本骨格を形成することが今日までに知られている^2）。neurotrophinはいずれもNGFと同様な三次構造を持ち，β-sheet構造をつなぐループの部分において各々のneurotrophinに特異的なアミノ酸配列が分子表面に突出している。この部分が，後述するように各種受容体との特異的結合を規定していると考えられる。実際この部分を人工的に変異させると，受容体の選択性を変えることができる^3）。

　［ファミリー］VEGFRファミリーまたはFltファミリー
　［サブタイプ］Flt-1，KDR／Flk-1，Flt-4

　［ファミリー］transforming growth factor-β（TGF-β）は多くの細胞の増殖を抑制し，また細胞外マトリックスの産生を促進するなど多彩な作用を持つ生理活性物質である。TGF-βには構造のよく似た物質が20種類以上存在し（図1），TGF-βスーパーファミリーと呼ばれる^1）。TGF-βスーパーファミリーの因子として代表的なものは，アクチビンと骨形成因子（bone morphogenetic protein；BMP）である。アクチビンは下垂体からのろ胞刺激ホルモン（FSH）の放出を促進する因子として見つかった。一方，BMPは骨の形成を促進する因子として見つかった。これらの因子は発生の過程で重要な役割を持つことが知られている。アクチビンは初期胚の発生において背側の中胚葉を，BMPは腹側の中胚葉の形成を促進する。これらの因子にはそれぞれに対応した受容体があり，TGF-βの受容体はTGF-βreceptor（TβR），アクチビンの受容体はactivin receptor（ActR），BMPの受容体はBMP receptor（BMPR）と呼ばれる。
　［サブタイプ］TGF-βは細胞膜上の受容体に結合し，細胞内のシグナル伝達物質を介して，増殖抑制を含めた様々なシグナルを細胞核に伝える。

　チロシンポスファターゼ（PTP）は，リン酸化されたタンパクのチロシン残基を脱リン酸化する酵素で，ちょうどチロシンキナーゼと逆の作用を持つ。セリンやスレオニンを脱リン酸化するプロテインホスファターゼとはアミノ酸配列に相同性が殆どなく，同じ脱リン酸化酵素といっても全く異なっている。
　PTPはチロシンキナーゼと同様，巨大な遺伝子ファミリーを構成しており，ヒトでは500種類程度にもなると推定されている。現在，一次構造が解明されているのは，50種類程度である。これらの分子はその構造から，膜貫通ドメインのある受容体型PTPと，これを欠く細胞質型PTPに大別される。多くの場合，細胞質型PTPはただ一つのPTPドメインを持つが，受容体型PTPは二つの連なったPTPドメインを有する。

　電子顕微鏡観察によって心房に分泌顆粒らしい構造体が認められていたが，この顆粒に含まれる物質の正体が明らかになり，その由来と生理作用にちなんで心房性ナトリウム利尿ペプチド（atrial natriuretic peptide；ANP）と命名されたのは1973年であり，心臓は単なるポンプではなく内分泌器官でもあることが明らかになった^1）。その後の研究で，ANPの同族分子として心臓や脳からBNPとCNPが発見され，これらを総称してナトリウム利尿ペプチドと呼ぶようになった。4種の受容体が知られているが，それらは形と働きから二つのグループに分けられている^2）。一つは細胞内領域が長く，そこにグアニル酸シクラーゼ活性を有する酵素活性内在型で，もう一つの型は細胞内領域が短い。受容体の表記法としては種々提案されたが，現在はnatriuretic peptide receptorの頭文字をとってNPRと略記し，サブタイプはNPR-A，NPR-B，NPR-C，NPR-Dのように記すのが一般的となっている。受容体の際だった特徴は，ジスルフィド結合によって二量体ないしは四量体構造をとっていることである。いずれのサブタイプもサブユニット当たりの膜貫通領域は1ヵ所のみである。一次構造上は，細胞外領域にNPRモチーフと呼ばれるよく保存された配列を有する。
　［ファミリー］膜1回貫通型およびグアニル酸シクラーゼ