生体の科学60巻5号

2009年10月発行

特集 伝達物質と受容体 4．ペプチド オピオイド

鎮痛効果を持つピリミジンヌクレオシド誘導体

著者： 木村敏行¹ 清水寛美² 山本郁男²

所属機関： ¹北陸大学薬学部衛生化学教室 ²九州保健福祉大学薬学部第二生化学講座，衛生薬学講座

ページ範囲：P.454 - P.455

　［用いられた物質/研究対象となった受容体］

　N³-フェナシルウリジン，スラミン，PRADS/プリンP₂受容体


　ピリミジンヌクレオシドは，ピリミジン塩基の1位のNがリボースあるいはデオキシリボースの1位のCと結合した化合物（表参照）をさすが，核酸成分でもあり，加水分解によってシチジン，ウリジンおよびチミジンを生成する。これらピリミジンヌクレオシド研究は，これまで核酸代謝の制御を目的として制癌活性を有するヌクレオシド類の開発研究が主であったが，プリンヌクレオシドが持つ体温降下，血圧降下，抗アレルギー，鎮痛作用は知られてはいない。一方，ウリジンは断眠ラット脳幹より抽出された睡眠促進物質（SPS：sleep-promoting substance）であり，その脳内微量注入は自然睡眠を増強することが報告されている^1）。

　われわれはウリジンの塩基部分のウラシルがバルビツール酸骨格に類似していることから，催眠薬の開発を試みた。その過程でピリミジンヌクレオシド誘導体の催眠作用を見出し，これらが特異的に結合するウリジン受容体の存在を報告した^2,3）。SPSの中には，Delta sleep-inducing peptide（DSIP）のように鎮痛効果を兼ね備えているペプチドもあるので，ウリジンを主体とする化合物も鎮痛効果を有する可能性がある。そこで，鎮痛検定法を用いて検討した結果，予想どおりピリミジンヌクレオシド誘導体における鎮痛効果を発見した^4）。中でも催眠活性の強いN³-フェナシルウリジンおよびその代謝物に鎮痛作用が確認されたことにより，種々の置換基を導入した。その結果，N³位へのアルキル基の導入よりも芳香環をもつベンジル，フェナシル体にHot plate法およびTail flick法による鎮痛効果が認められた。

参考文献

4：223-227, 1983

24：729-731, 2001

24：251-260, 2001

53：313-318, 2005

117 & 118：105-113, 2005