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通常，ヒトの細胞には両親から1コピーずつ継承した2コピーの遺伝子を持つと考えられてきた。コピー数多型（copy number variation；CNV）は，ときには遺伝子をまるごと含むような～Mbp程度の大きな領域において，個体によっては1コピー（欠失），3コピーやそれ以上（重複）といったような数の変動がみられる多型である（図1）。がんにおけるコピー数の異常のような体細胞変異とは区別され，基本的に遺伝性，先天性のものを指す。SNPと同様に，疾患のリスクや薬剤応答性といった個人の体質差を生みだす一因とされ，マイクロアレイやその他のデバイスを用いたゲノムワイドな，またターゲットを絞った臨床診断への応用も拡がりつつある。並列型シーケンサによるより高精度の解析法の普及とともに，より拡張されたSV（structural variation：構造多型）と同時に取り扱われる報告も増えてきた。本稿では解析技術の進歩とともに変遷してきたCNVの概要，発生メカニズム，ヒト疾患・形質とのかかわりについて紹介する。
雑誌目次
雑誌文献
生体の科学62巻6号
2011年12月発行
雑誌目次
特集 コピー数変異
次世代シークエンサーを用いた日本人ゲノム解読による遺伝的多様性の包括的解析
著者： 藤本明洋 , 中川英刀 , 角田逹彦
ページ範囲：P.523 - P.528
近年の著しいシークエンス技術の発展により，個人の全ゲノムのシークエンスが可能となった。驚くことに，2011年8月現在，300Gbp（ヒトゲノムの100倍）の塩基配列データを2週間程度で得ることができる。全ゲノムシークエンスは世界中で活発に行われており，昨年は1000人ゲノムシークエンスの論文が公開された1）。今後もシークエンサーのデータ産出量が増大することは確実であり，全ゲノムシークエンスは次世代の医学，生物学研究において，きわめて重要な役割を担うと考えられる。
しかしながら，現在のシークエンサーには，読み取り長（リード長）が短い，エラー率が高いなどの問題があり，現在に至るまで解析手法が確立されているとはいえない。そこで，われわれはシークエンサーからのデータの解析パイプラインの確立を目的として日本人1個体の全ゲノムシークエンスを行った2）。なお，本稿では第2世代シークエンサーを次世代シークエンサーと呼称する。
進化とコピー数変異
著者： 竹崎直子
ページ範囲：P.529 - P.534
コピー数変異（copy number variation；CNV）とは，染色体の構造変異のうち，通常，数kbpから数Mbpにわたる領域の挿入，欠失，重複と定義される1）。この定義はマイクロアレイによるハイブリダイゼーション法の解像度に依存する操作的なものである。ヒトやマウスでは数千ヵ所のCNV領域が発見されているが2-4），より小さなCNVやその他の構造変異についても1000 Genomesプロジェクト5）などで塩基配列決定により調査が進められている。ハイブリダイゼーション法の解像度の向上により，今後さらなる研究の進展が期待される。
ヒトではCNVは癌や発達障害，神経疾患，免疫疾患6-9）など様々な疾患の原因となることが知られているが，このような有害なCNV以外にもヒト集団には非常に多くのCNVが存在しており，遺伝子領域にも大きな変異をもたらしている。また，CNVはヒトやマウスだけでなく，ショウジョウバエ，トウモロコシ，イヌ，マカク，類人猿10-12）など様々な生物種のゲノムに共通に存在することが知られている。
疾患とコピー数多型アリルとのケース-コントロール関連検定
著者： 大橋順
ページ範囲：P.535 - P.540
コピー数多型（copy number variation；CNV）とは，1kbp以上の長さをもつゲノム配列の重複や欠失により，そのコピー数に個体差があるゲノム領域のことをいう。もし，CNVがゲノムの機能単位（遺伝子など）を含めば，個体の表現型に様々なレベルで影響を与える可能性があり，実際に，
コピー数変化を使った早期胃癌の進展リスク評価
著者： 杉原洋行 , 仲山貴永 , 向所賢一
ページ範囲：P.541 - P.545
ここでは癌に関連した遺伝子コピー数の後天的な変化を扱うが，われわれはそれをgermlineでの多型とよく似た形で使っている。一般に癌の発生には遺伝子変化がランダムに蓄積する中で，特定の遺伝子セットに変化が出揃うことが必要で，それらが出揃った時点では他の多くの遺伝子変化が共存している。そのため，同じ種類の腫瘍であってもその中の任意の二つが全く同じ遺伝子構成を示すことはない。したがって，個人に固有のgermlineでの多型を親子鑑定に使うように，われわれは個々の腫瘍に固有の遺伝子コピー数変化のパタンを使って，腫瘍間で系譜がつながっているかどうかを推定することができる1）。また，個人の疾患発症リスクを個人に固有の遺伝子多型情報から解析するように，早期癌の進展リスクを個々の腫瘍に固有の遺伝子コピー数変化から評価することもできるのである。
しかし，もし早期癌が常に進行癌の早期を反映しているのであれば進展は必然であり，そのような研究にあまり意味はないだろう。実際には胃癌のようなわが国に多い癌でも，早期で見つかるものと進行期で見つかるものとが同じ系譜に属しているかどうかは，まだよくわかっていない。かつて小児の神経芽細胞腫の早期発見のために，尿のスポットテストによるマススクリーニングが広く行われていた2）。しかしその後，マススクリーニングで乳児期に見つかる早期の神経芽細胞腫と，1歳以降に見つかる進行期のそれとの間で，染色体構成や予後が大きく異なることがわかった3）。神経芽細胞腫に関しては，早期がんと進行がんが系譜上不連続であるために，早期がんを減らしても進行がんが減らないことがわかり，このマススクリーニング事業は休止を余儀なくされ，現在に至っている。一方，肺の前癌病変（高度異型腺腫様過形成）と肺腺癌との間や，未分化型胃癌での早期癌（印環細胞癌）と進行癌（低分化腺癌）との間には系譜の連続性が示されている4,5）。ただ，胃癌全体としては，早期での治療が進んでいるにもかかわらず死亡数の減少はあまりみられないという6）。このことがどの程度，早期癌と進行癌との間の系譜の不連続性に関係するのかは興味深い問題である。ここでは，われわれがこれまで行ってきた胃癌のゲノムコピー数変化の解析を紹介し，早期胃癌の中のどのようなものが進展しやすい，あるいはしにくいのかについて考えてみたい。
小児内分泌疾患とゲノムコピー数異常
著者： 深見真紀 , 緒方勤
ページ範囲：P.546 - P.551
近年，分子遺伝学的解析技術の進歩に伴い，ゲノムコピー数異常が容易に検出されるようになった。これにより，さまざまな単一遺伝子異常症において疾患発症の原因となる微小欠失や重複が同定された。このようなコピー数異常には遺伝子翻訳領域を包含する欠失や重複だけでなく，翻訳領域から離れた領域の異常が含まれる。本稿では，コピー数異常に起因する小児内分泌疾患の例として，SHOX異常症とアロマターゼ過剰症について概説する。
発がん遺伝子
著者： 奥田勝裕 , 佐々木秀文 , 藤井義敬
ページ範囲：P.552 - P.555
近年，分子標的治療が個別治療法として注目されるようになってきており，様々ながんにおいて発がん遺伝子や治療に対する標的遺伝子の解明に向け研究がなされている。発がん遺伝子の活性化を起こす機序としては遺伝子増幅や突然変異などが知られており，発がん遺伝子が活性化されることにより細胞増殖・浸潤・遠隔転移などが起こることが知られている。本稿では肝細胞増殖因子（hepatocyte growth factor；HGF）を特異的リガンドとする
乳がんにおけるコピー数変異
著者： 斉藤広子 , 三木義男
ページ範囲：P.556 - P.559
乳がんは女性の間では世界的にも最も発生頻度が高いがんで，分子生物学的解析の進歩によりこれまでに乳がんの発生・進展に関与する多くの遺伝子が解明された。乳がんは臨床的経過をみても多様性の大きな病気で，多数の遺伝子からなる複雑な機能調節ネットワークによってその発生・進展が制御されていることは容易に推測される1,2）。また，乳がんを含む複数のヒトがんにおいて，その生物学的特徴を規定する因子の一つとしてゲノムDNAの過剰，欠失，増幅などのコピー数変異（DNA copy number alterations；CNAs）が重要である。comparative genomic hybridization（CGH）法は，全染色体を対象にしてこのような不平衡ゲノム異常のパターンを解析するために広く使われている3-5）。最近の研究ではがん細胞ゲノムの膨大な複雑さを示すために，より分解能の高いアレイベースのCGHを使用し，欠失，逆位やコピー数変異のようなゲノム変異の詳細な検出が進み，さらにその網羅的遺伝子発現解析結果とも併せ，がんの発生・進展における重要な役割の理解が進んできた6,7）。
CGH法では腫瘍および正常組織からのゲノムDNAが，DNA配列プローブを含んでいるマイクロアレイへハブリダイゼーションする。その結果，得られた結合DNAシグナル強度の腫瘍/正常の比率を算出することによって，全がんゲノムにわたるDNAコピー数変異（CNAs）の高解像度分析結果を提供する。現在，市販のCGHアレイと一塩基多型（SNP）アレイ（一塩基多型のみならず，遺伝子コピー数やヘテロ接合性喪失（LOH）の検出が可能）は数十万から数百万ものオリゴヌクレオチドプローブを含み，超高解像度ゲノムプロファイルを生み出す9,10）。このような状況のなか，Kweiらは乳がんのゲノムプロファイリングで，DNAコピー数変異の三つの特徴的なパターンを報告した11）。この知見を中心に，乳がんにおけるDNAコピー数変異を概説する。
有棘赤血球舞踏病における
著者： 富安昭之 , 中村雅之 , 佐野輝
ページ範囲：P.560 - P.564
有棘赤血球舞踏病（chorea-acanthocytosis；ChAc）は，口腔周囲や四肢躯幹の舞踏運動を中心とする不随意運動と末梢血有棘赤血球症が成人期に発症するまれな遺伝性神経変性疾患である1）。不随意運動としては主に口腔周囲のジストニア，ジスキネジアが強く，多くの患者で自咬症を認める。神経病理学的には尾状核・被殻および黒質に選択的な神経細胞の変性脱落を認め，MRIでも尾状核頭部に萎縮が強く認められ，このような所見はハンチントン病のものと非常に類似している。その他の臨床症状としては，皮質下認知症や強迫症状などといった精神症状，全般性強直間代発作などのてんかん発作，末梢神経障害，ミオパチーによるCKの上昇などを認めることがあり，なかには拡張型心筋症の合併も報告されている。このように症状は多彩で，発症年齢も大きな個人差がみられている。鑑別診断としては，舞踏運動を呈するハンチントン病，神経症状と有棘赤血球症を呈するMcleod症候群，βリポタンパク欠損症が挙げられるが，それぞれ遺伝子診断や血液型物質Kell抗原の検索，βリポタンパクの測定を行うことにより鑑別は可能である2-5）。ChAcの確定診断には遺伝子診断が必要であるが，点変異以外にも遺伝子内にコピー数変異にCNV（copy number variation）に相当すると考えられる大きなdeletionやduplicationが潜んでいることがわかってきた6）。この稿では，単一遺伝子上のCNV解析の例として，有棘赤血球舞踏病病因遺伝子についてわれわれが行った解析6）について解説する。
DNAコピー数異常に基づいたテント上グリオーマのサブグループ分類
著者： 廣瀬雄一
ページ範囲：P.565 - P.569
脳腫瘍とは頭蓋内に発生する新生物の総称であり，したがってその発生起源となる細胞は脳を構成するニューロン，グリア細胞のほか，神経鞘細胞（末梢神経である脳神経を覆う），髄膜，血管，骨および頭蓋内には存在しないはずのリンパ組織や生殖細胞に由来する腫瘍も含まれる1）。したがって脳腫瘍は組織学的に非常に多岐にわたる腫瘍を含むものであり，遺伝学的異常も様々なものがあると考えられている。ただし，手術による根治あるいは臨床症状進行の抑止が可能な良性腫瘍に関しては遺伝学的解析の有用性が乏しいため，遺伝学的異常に関する知見の多くは治療困難な神経膠腫（グリオーマ）を対象としたものであり，そのなかでも最も悪性度の高い膠芽腫に関するものが大部分を占める。
そもそもグリオーマの治療方針は病理組織学的診断によって決定されるが，同一の診断分類に含まれていても症例間に臨床経過や治療反応性が異なることがまれならずあり，組織診断の方法に問題があるのではないかということは病理診断医からも問題提起されてきた2）。すなわち腫瘍の発生起源や悪性度の判断が病理医の間で必ずしも一致しないことがあり，また，診断そのものが困難である症例も多いことが治療方針の決定のうえで問題であり，これを解決すべく組織学的に観察すべき点を明確にして，壊死，核異型，分裂像，血管増生の有無により簡易に腫瘍の悪性度を判定する試みなど，形態学的分類による予後判定の発達が追求されてきた3）。
特発性正常圧水頭症のリスク遺伝子の探索―
著者： 伊関千書 , 和田学 , 加藤丈夫
ページ範囲：P.570 - P.573
特発性正常圧水頭症（idiopathic normal pressure hydrocephalus；iNPH）は脳脊髄液の循環動態の異常により歩行障害，認知機能低下や排尿障害などをきたす高齢者の疾患である1）。クモ膜下出血や髄膜炎などの先行疾患がある二次性正常圧水頭症と異なり，iNPHは“特発性（idiopathic）”という語が示すように，現在でもその病因・病態は不明である。神経病理学的検索でもiNPHの病理像は症例ごとに多様であり，iNPHに共通する神経病理学的所見は得られていない1）。したがって，基礎となる病因・病態は多様である可能性があり，最終的に脳脊髄液の循環障害をきたして脳室拡大や神経症状を惹起するという“multietiological clinical entity”仮説が提唱されている。一方，われわれはiNPHと全く区別のつかない臨床像と脳MRI所見を呈するNPHの大家系（家族性NPH）を報告した2）。この家系では3世代にわたり8人の発症者がおり，常染色体優性遺伝形式で病気は伝播していることが示唆された。このことはiNPHと区別のつかない臨床像を惹起するのに一つの遺伝子（あるいは一つのゲノム領域）の突然変異で十分である可能性を示唆している。iNPHは孤発性疾患であるが，上記のように“家族性NPH”が存在する事実は，iNPHの病因・病態にも遺伝的要因が関与している可能性が考えられる。しかし現在まで，iNPHの発症リスクとなる遺伝子多型は明らかにされていない。
遺伝子多型にはそのサイズにより微小なものから粗大のものまで種々の多型がある。最も微小な遺伝子多型は一塩基多型（single nucleotide polymorphism；SNP）であり，これは個々人により一塩基のみ異なる多型である。最も粗大な遺伝子多型は染色体再構成であり，染色体の一部が欠失・重複・転座したりするもので，光学顕微鏡でも観察可能である。SNPと染色体再構成の中間のサイズがコピー数多型（copy number variation；CNV）であり，最近，多くの孤発性疾患とCNVとの関連が注目されている3-6）。われわれはiNPHとCNVとの関連についてゲノムワイドに解析を行い興味深い結果を得たので，以下に記載する7）。
連載講座 老化を考える・8
クロトーマウスにみる肺の加齢変化と呼吸器疾患
著者： 石井正紀 , 山口泰弘 , 大内尉義
ページ範囲：P.574 - P.580
呼吸器系は形態および機能上，加齢による影響を最も顕著に受ける臓器系の一つである。肺を取り囲む胸郭や骨格筋の加齢変化も加わって，例えば日本呼吸器学会の集めた健常な日本人の統計では，20歳台男性の平均肺活量4.96
しかし，肺は外界に直接開口しているため，加齢に伴って生じる生理的老化と喫煙や粉塵などの暴露によって修飾される病的老化をヒトで区別することは極めて困難である。また，ヒトで肺の老化を縦断的に研究する場合には少なくとも40年以上の年月を必要とし，一人の研究者が反復して検討することは困難である。そこで，ヒトの肺の老化の特徴を呈する動物モデルが研究のために重要である。
解説
タンパク質の核移行阻害剤―ポリグルタミン病の分子標的治療
著者： 辻省次 , 伊達英俊
ページ範囲：P.581 - P.586
病因遺伝子の翻訳領域に存在するポリグルタミン鎖をコードするCAGリピートの異常伸長が遺伝性神経変性疾患の発症原因となっていることが初めて見出されたのは，1991年の球脊髄性筋萎縮症（spinal and bulbar muscular atrophy；SBMA）の病因遺伝子（アンドロゲン受容体）の発見であった1）。次いで，ハンチントン病においても同様の機序が発見されたのが1993年であった2）。これらの発表を契機に，ポリグルタミン鎖をコードするCAGリピートの伸長が数多くの神経変性疾患の発症原因として発見され，これまでに9疾患でCAGリピートの異常伸長が見出され，ポリグルタミン病と総称されるようになった（図1）3-15）。
伸長ポリグルタミン鎖によってもたらされる神経変性の分子機構については，
ヒト全エクソンシーケンスによる希少疾患ゲノム解析
著者： 細道一善 , 井ノ上逸朗
ページ範囲：P.587 - P.591
われわれがヒト表現型を理解するうえでゲノム多様性を知ることはきわめて重要である。2007年のJ. Craig Venterのゲノム配列決定以降，個人のゲノム配列が次々と決定され，さらに1000ゲノムプロジェクトの進展とともに各集団におけるrare variantも明らかとなってきている。これは，ひとえに次世代シークエンサーを駆使したパーソナルゲノム配列解析技術の高速化によって，個人ゲノムが数日で決定できることが可能となったことによるものであり，ゲノム研究はいわゆるパーソナルゲノム時代を迎えている。パーソナルゲノム研究の進展はテーラーメイド医療などのシステム医学への本格的な実用化に直結し，臨床への影響も大きい分野である。筆者らはまず家族性希少疾患を対象とし，全エクソンのシーケンスを進めている。全エクソンは長さとしては全ゲノムの約1％を占めるに過ぎないが，タンパク質に翻訳される領域であることから機能的に最も重要なDNA配列である。本稿では，ここ数年で多くの成果を挙げている全エクソンシーケンスによる家族性希少疾患の原因遺伝子検索について概説する。
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次号予告／財団だより フリーアクセス
ページ範囲：P.580 - P.580
あとがき フリーアクセス
著者： 藤田道也
ページ範囲：P.592 - P.592
今回の特集はコピー数変異copy number variation（CNV）です。個体のゲノムで1kb以上の領域が一対（2個）より増えたり減ったりする現象です。集団の1％以上に見られる場合にはSNPにならってCNP（コピー数多型）と呼ばれるようです。CNPが注目されるようになったのは確かな報告の行われた2004年以後のことだそうですが，今後この方面の研究の拡大が期待されます。本特集の成立にお力をお貸しいただいた執筆者の先生方に心よりお礼申し上げます。
今年はわが国で大地震，それによる津波，原発事故さらに台風による水害などの大事件が次々と起こりました。世界的に見ても各地で大洪水が起きています。しかも，それらと併進する形で世界を襲っているのが経済不安です。中でもギリシアの財政危機に端を発するEU圏の経済的もろさが露呈するという事態が起こりました。アメリカのドル安と円高が対になって進み，日本経済の先行きも懸念されます。失われた10年が再来するのでしょうか。他方，アフリカ北部のアラブ諸国では長く続いた独裁政権が次々と倒れるという世界史規模の大事件が起こりました。来年以後このような世界情勢がどのような展開を見せるのか目が離せません。「生体の科学」は引き続きがんばっていきますので，ご期待ください。
生体の科学 第62巻 総目次 フリーアクセス
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特集 小脳研究の課題（2）
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特集 コピー数変異
62巻5号（2011年10月発行）
特集 細胞核―構造と機能
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特集 小脳研究の課題
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62巻2号（2011年4月発行）
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特集 細胞死か腫瘍化かの選択
61巻5号（2010年10月発行）
特集 シナプスをめぐるシグナリング
61巻4号（2010年8月発行）
特集 miRNA研究の最近の進歩
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特集 SNARE複合体-膜融合の機構
61巻2号（2010年4月発行）
特集 糖鎖のかかわる病気：発症機構，診断，治療に向けて
61巻1号（2010年2月発行）
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特集 ユビキチン化による生体機能の調節
60巻5号（2009年10月発行）
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60巻4号（2009年8月発行）
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60巻3号（2009年6月発行）
特集 脳と糖脂質
60巻2号（2009年4月発行）
特集 感染症の現代的課題
60巻1号（2009年2月発行）
特集 遺伝子-脳回路-行動
59巻6号（2008年12月発行）
特集 mTORをめぐるシグナルタンパク
59巻5号（2008年10月発行）
特集 現代医学・生物学の仮説・学説2008
59巻4号（2008年8月発行）
特集 免疫学の最近の動向
59巻3号（2008年6月発行）
特集 アディポゲネシス
59巻2号（2008年4月発行）
特集 細胞外基質－研究の新たな展開
59巻1号（2008年2月発行）
特集 コンピュータと脳
58巻6号（2007年12月発行）
特集 グリケーション（糖化）
58巻5号（2007年10月発行）
特集 タンパク質間相互作用
58巻4号（2007年8月発行）
特集 嗅覚受容の分子メカニズム
58巻3号（2007年6月発行）
特集 骨の形成と破壊
58巻2号（2007年4月発行）
特集 シナプス後部構造の形成・機構と制御
58巻1号（2007年2月発行）
特集 意識―脳科学からのアプローチ
57巻6号（2006年12月発行）
特集 血管壁
57巻5号（2006年10月発行）
特集 生物進化の分子マップ
57巻4号（2006年8月発行）
特集 脳科学が求める先端技術
57巻3号（2006年6月発行）
特集 ミエリン化の機構とその異常
57巻2号（2006年4月発行）
特集 膜リサイクリング
57巻1号（2006年2月発行）
特集 こころと脳：とらえがたいものを科学する
56巻6号（2005年12月発行）
特集 構造生物学の現在と今後の展開
56巻5号（2005年10月発行）
特集 タンパク・遺伝子からみた分子病―新しく解明されたメカニズム
56巻4号（2005年8月発行）
特集 脳の遺伝子―どこでどのように働いているのか
56巻3号（2005年6月発行）
特集 Naチャネル
56巻2号（2005年4月発行）
特集 味覚のメカニズムに迫る
56巻1号（2005年2月発行）
特集 情動―喜びと恐れの脳の仕組み
55巻6号（2004年12月発行）
特集 脳の深部を探る
55巻5号（2004年10月発行）
特集 生命科学のNew Key Word
55巻4号（2004年8月発行）
特集 心筋研究の最前線
55巻3号（2004年6月発行）
特集 分子進化学の現在
55巻2号（2004年4月発行）
特集 アダプタータンパク
55巻1号（2004年2月発行）
特集 ニューロンと脳
54巻6号（2003年12月発行）
特集 オートファジー
54巻5号（2003年10月発行）
特集 創薬ゲノミクス・創薬プロテオミクス・創薬インフォマティクス
54巻4号（2003年8月発行）
特集 ラフトと細胞機能
54巻3号（2003年6月発行）
特集 クロマチン
54巻2号（2003年4月発行）
特集 樹状突起
54巻1号（2003年2月発行）
53巻6号（2002年12月発行）
特集 ゲノム全解読とポストゲノムの問題点
53巻5号（2002年10月発行）
特集 加齢の克服―21世紀の課題
53巻4号（2002年8月発行）
特集 一価イオンチャネル
53巻3号（2002年6月発行）
特集 細胞質分裂
53巻2号（2002年4月発行）
特集 RNA
53巻1号（2002年2月発行）
連続座談会 脳とこころ―21世紀の課題
52巻6号（2001年12月発行）
特集 血液脳関門研究の最近の進歩
52巻5号（2001年10月発行）
特集 モチーフ・ドメインリスト
52巻4号（2001年8月発行）
特集 骨格筋研究の新展開
52巻3号（2001年6月発行）
特集 脳の発達に関与する分子機構
52巻2号（2001年4月発行）
特集 情報伝達物質としてのATP
52巻1号（2001年2月発行）
連続座談会 脳を育む
51巻6号（2000年12月発行）
特集 機械的刺激受容の分子機構と細胞応答
51巻5号（2000年10月発行）
特集 ノックアウトマウスリスト
51巻4号（2000年8月発行）
特集 臓器（組織）とアポトーシス
51巻3号（2000年6月発行）
特集 自然免疫における異物認識と排除の分子機構
51巻2号（2000年4月発行）
特集 細胞極性の形成機序
51巻1号（2000年2月発行）
特集 脳を守る21世紀生命科学の展望
50巻6号（1999年12月発行）
特集 細胞内輸送
50巻5号（1999年10月発行）
特集 病気の分子細胞生物学
50巻4号（1999年8月発行）
特集 トランスポーターの構造と機能協関
50巻3号（1999年6月発行）
特集 時間生物学の新たな展開
50巻2号（1999年4月発行）
特集 リソソーム：最近の研究
50巻1号（1999年2月発行）
連続座談会 脳を守る
49巻6号（1998年12月発行）
特集 発生・分化とホメオボックス遺伝子
49巻5号（1998年10月発行）
特集 神経系に作用する薬物マニュアル1998
49巻4号（1998年8月発行）
特集 プロテインキナーゼCの多様な機能
49巻3号（1998年6月発行）
特集 幹細胞研究の新展開
49巻2号（1998年4月発行）
特集 血管―新しい観点から
49巻1号（1998年2月発行）
特集 言語の脳科学
48巻6号（1997年12月発行）
特集 軸索誘導
48巻5号（1997年10月発行）
特集 受容体1997
48巻4号（1997年8月発行）
特集 マトリックス生物学の最前線
48巻3号（1997年6月発行）
特集 開口分泌のメカニズムにおける新しい展開
48巻2号（1997年4月発行）
特集 最近のMAPキナーゼ系
48巻1号（1997年2月発行）
特集 21世紀の脳科学
47巻6号（1996年12月発行）
特集 老化
47巻5号（1996年10月発行）
特集 器官―その新しい視点
47巻4号（1996年8月発行）
特集 エンドサイトーシス
47巻3号（1996年6月発行）
特集 細胞分化
47巻2号（1996年4月発行）
特集 カルシウム動態と細胞機能
47巻1号（1996年2月発行）
特集 神経科学の最前線
46巻6号（1995年12月発行）
特集 病態を変えたよく効く医薬
46巻5号（1995年10月発行）
特集 遺伝子・タンパク質のファミリー・スーパーファミリー
46巻4号（1995年8月発行）
特集 ストレス蛋白質
46巻3号（1995年6月発行）
特集 ライソゾーム
46巻2号（1995年4月発行）
特集 プロテインホスファターゼ―最近の進歩
46巻1号（1995年2月発行）
特集 神経科学の謎
45巻6号（1994年12月発行）
特集 ミトコンドリア
45巻5号（1994年10月発行）
特集 動物の行動機能テスト―個体レベルと分子レベルを結ぶ
45巻4号（1994年8月発行）
特集 造血の機構
45巻3号（1994年6月発行）
特集 染色体
45巻2号（1994年4月発行）
特集 脳と分子生物学
45巻1号（1994年2月発行）
特集 グルコーストランスポーター
44巻6号（1993年12月発行）
特集 滑面小胞体をめぐる諸問題
44巻5号（1993年10月発行）
特集 現代医学・生物学の仮説・学説
44巻4号（1993年8月発行）
特集 細胞接着
44巻3号（1993年6月発行）
特集 カルシウムイオンを介した調節機構の新しい問題点
44巻2号（1993年4月発行）
特集 蛋白質の細胞内転送とその異常
44巻1号（1993年2月発行）
座談会 脳と遺伝子
43巻6号（1992年12月発行）
特集 成長因子受容体／最近の進歩
43巻5号（1992年10月発行）
特集 〈研究室で役に立つ細胞株〉
43巻4号（1992年8月発行）
特集 細胞機能とリン酸化
43巻3号（1992年6月発行）
特集 血管新生
43巻2号（1992年4月発行）
特集 大脳皮質発達の化学的側面
43巻1号（1992年2月発行）
特集 意識と脳
42巻6号（1991年12月発行）
特集 細胞活動の日周リズム
42巻5号（1991年10月発行）
特集 神経系に作用する薬物マニュアル
42巻4号（1991年8月発行）
特集 開口分泌の細胞内過程
42巻3号（1991年6月発行）
特集 ペルオキシソーム／最近の進歩
42巻2号（1991年4月発行）
特集 脳の移植と再生
42巻1号（1991年2月発行）
特集 脳と免疫
41巻6号（1990年12月発行）
特集 注目の実験モデル動物
41巻5号（1990年10月発行）
特集 LTPとLTD：その分子機構
41巻4号（1990年8月発行）
特集 New proteins
41巻3号（1990年6月発行）
特集 シナプスの形成と動態
41巻2号（1990年4月発行）
特集 細胞接着
41巻1号（1990年2月発行）
特集 発がんのメカニズム／最近の知見
40巻6号（1989年12月発行）
特集 ギャップ結合
40巻5号（1989年10月発行）
特集 核内蛋白質
40巻4号（1989年8月発行）
特集 研究室で役に立つ新しい試薬
40巻3号（1989年6月発行）
特集 細胞骨格異常
40巻2号（1989年4月発行）
特集 大脳／神経科学からのアプローチ
40巻1号（1989年2月発行）
特集 分子進化
39巻6号（1988年12月発行）
特集 細胞内における蛋白質局在化機構
39巻5号（1988年10月発行）
特集 細胞測定法マニュアル
39巻4号（1988年8月発行）
特集 細胞外マトリックス
39巻3号（1988年6月発行）
特集 肺の微細構造と機能
39巻2号（1988年4月発行）
特集 生体運動の分子機構／研究の発展
39巻1号（1988年2月発行）
特集 遺伝子疾患解析の発展
38巻6号（1987年12月発行）
-チャンネルの最近の動向
38巻5号（1987年10月発行）
特集 細胞生物学における免疫実験マニュアル
38巻4号（1987年8月発行）
特集 視覚初期過程の分子機構
38巻3号（1987年6月発行）
特集 人間の脳
38巻2号（1987年4月発行）
特集 体液カルシウムのホメオスタシス
38巻1号（1987年2月発行）
特集 医学におけるブレイクスルー／基礎研究からの挑戦
37巻6号（1986年12月発行）
特集 神経活性物質受容体と情報伝達
37巻5号（1986年10月発行）
特集 中間径フィラメント
37巻4号（1986年8月発行）
特集 細胞生物学実験マニュアル
37巻3号（1986年6月発行）
特集 脳の化学的トポグラフィー
37巻2号（1986年4月発行）
特集 血小板凝集
37巻1号（1986年2月発行）
特集 脳のモデル
36巻6号（1985年12月発行）
特集 脂肪組織
36巻5号（1985年10月発行）
特集 細胞分裂をめぐって
36巻4号（1985年8月発行）
特集 神経科学実験マニュアル
36巻3号（1985年6月発行）
特集 血管内皮細胞と微小循環
36巻2号（1985年4月発行）
特集 肝細胞と胆汁酸分泌
36巻1号（1985年2月発行）
特集 Transmembrane Control
35巻6号（1984年12月発行）
特集 細胞毒マニュアル—実験に用いられる細胞毒の知識
35巻5号（1984年10月発行）
特集 中枢神経系の再構築
35巻4号（1984年8月発行）
特集 ゲノムの構造
35巻3号（1984年6月発行）
特集 神経科学の仮説
35巻2号（1984年4月発行）
特集 哺乳類の初期発生
35巻1号（1984年2月発行）
特集 細胞生物学の現状と展望
34巻6号（1983年12月発行）
特集 蛋白質の代謝回転
34巻5号（1983年10月発行）
特集 受容・応答の膜分子論
34巻4号（1983年8月発行）
特集 コンピュータによる生物現象の再構成
34巻3号（1983年6月発行）
特集 細胞の極性
34巻2号（1983年4月発行）
特集 モノアミン系
34巻1号（1983年2月発行）
特集 腸管の吸収機構
33巻6号（1982年12月発行）
特集 低栄養と生体機能
33巻5号（1982年10月発行）
特集 成長因子
33巻4号（1982年8月発行）
特集 リン酸化
33巻3号（1982年6月発行）
特集 神経発生の基礎
33巻2号（1982年4月発行）
特集 細胞の寿命と老化
33巻1号（1982年2月発行）
特集 細胞核
32巻6号（1981年12月発行）
特集 筋小胞体研究の進歩
32巻5号（1981年10月発行）
特集 ペプチド作働性シナプス
32巻4号（1981年8月発行）
特集 膜の転送
32巻3号（1981年6月発行）
特集 リポプロテイン
32巻2号（1981年4月発行）
特集 チャネルの概念と実体
32巻1号（1981年2月発行）
特集 細胞骨格
31巻6号（1980年12月発行）
特集 大脳の機能局在
31巻5号（1980年10月発行）
特集 カルシウムイオン受容タンパク
31巻4号（1980年8月発行）
特集 化学浸透共役仮説
31巻3号（1980年6月発行）
特集 赤血球膜の分子構築
31巻2号（1980年4月発行）
特集 免疫系の情報識別
31巻1号（1980年2月発行）
特集 ゴルジ装置
30巻6号（1979年12月発行）
特集 細胞間コミニケーション
30巻5号（1979年10月発行）
特集 In vitro運動系
30巻4号（1979年8月発行）
輸送系の調節
30巻3号（1979年6月発行）
特集 網膜の構造と機能
30巻2号（1979年4月発行）
特集 神経伝達物質の同定
30巻1号（1979年2月発行）
特集 生物物理学の進歩—第6回国際生物物理学会議より
29巻6号（1978年12月発行）
特集 最近の神経科学から
29巻5号（1978年10月発行）
特集 下垂体：前葉
29巻4号（1978年8月発行）
特集 中枢のペプチド
29巻3号（1978年6月発行）
特集 心臓のリズム発生
29巻2号（1978年4月発行）
特集 腎機能
29巻1号（1978年2月発行）
特集 膜脂質の再検討
28巻6号（1977年12月発行）
特集 青斑核
28巻5号（1977年10月発行）
特集 小胞体
28巻4号（1977年8月発行）
特集 微小管の構造と機能
28巻3号（1977年6月発行）
特集 神経回路網と脳機能
28巻2号（1977年4月発行）
特集 生体の修復
28巻1号（1977年2月発行）
特集 生体の科学の現状と動向
27巻6号（1976年12月発行）
特集 松果体
27巻5号（1976年10月発行）
特集 遺伝マウス・ラット
27巻4号（1976年8月発行）
特集 形質発現における制御
27巻3号（1976年6月発行）
特集 生体と化学的環境
27巻2号（1976年4月発行）
特集 分泌腺
27巻1号（1976年2月発行）
特集 光受容
26巻6号（1975年12月発行）
特集 自律神経と平滑筋の再検討
26巻5号（1975年10月発行）
特集 脳のプログラミング
26巻4号（1975年8月発行）
特集 受精機構をめぐつて
26巻3号（1975年6月発行）
特集 細胞表面と免疫
26巻2号（1975年4月発行）
特集 感覚有毛細胞
26巻1号（1975年2月発行）
特集 体内のセンサー
25巻5号（1974年12月発行）
特集 生体膜—その基本的課題
25巻4号（1974年8月発行）
特集 伝達物質と受容物質
25巻3号（1974年6月発行）
特集 脳の高次機能へのアプローチ
25巻2号（1974年4月発行）
特集 筋細胞の分化
25巻1号（1974年2月発行）
特集 生体の科学 展望と夢
24巻6号（1973年12月発行）
24巻5号（1973年10月発行）
24巻4号（1973年8月発行）
24巻3号（1973年6月発行）
24巻2号（1973年4月発行）
24巻1号（1973年2月発行）
23巻6号（1972年12月発行）
23巻5号（1972年10月発行）
23巻4号（1972年8月発行）
23巻3号（1972年6月発行）
23巻2号（1972年4月発行）
23巻1号（1972年2月発行）
22巻6号（1971年12月発行）
22巻5号（1971年10月発行）
22巻4号（1971年8月発行）
22巻3号（1971年6月発行）
22巻2号（1971年4月発行）
22巻1号（1971年2月発行）
21巻7号（1970年12月発行）
21巻6号（1970年10月発行）
21巻4号（1970年8月発行）
特集 代謝と機能
21巻5号（1970年8月発行）
21巻3号（1970年6月発行）
21巻2号（1970年4月発行）
21巻1号（1970年2月発行）
20巻6号（1969年12月発行）
20巻5号（1969年10月発行）
20巻4号（1969年8月発行）
20巻3号（1969年6月発行）
20巻2号（1969年4月発行）
20巻1号（1969年2月発行）
19巻6号（1968年12月発行）
19巻5号（1968年10月発行）
19巻4号（1968年8月発行）
19巻3号（1968年6月発行）
19巻2号（1968年4月発行）
19巻1号（1968年2月発行）
18巻6号（1967年12月発行）
18巻5号（1967年10月発行）
18巻4号（1967年8月発行）
18巻3号（1967年6月発行）
18巻2号（1967年4月発行）
18巻1号（1967年2月発行）
17巻6号（1966年12月発行）
17巻5号（1966年10月発行）
17巻4号（1966年8月発行）
17巻3号（1966年6月発行）
17巻2号（1966年4月発行）
17巻1号（1966年2月発行）
16巻6号（1965年12月発行）
16巻5号（1965年10月発行）
16巻4号（1965年8月発行）
16巻3号（1965年6月発行）
16巻2号（1965年4月発行）
16巻1号（1965年2月発行）
15巻6号（1964年12月発行）
特集 生体膜その3
15巻5号（1964年10月発行）
特集 生体膜その2
15巻4号（1964年8月発行）
特集 生体膜その1
15巻3号（1964年6月発行）
特集 第13回日本生理科学連合シンポジウム
15巻2号（1964年4月発行）
15巻1号（1964年2月発行）
14巻6号（1963年12月発行）
特集 興奮收縮伝関
14巻5号（1963年10月発行）
14巻4号（1963年8月発行）
14巻3号（1963年6月発行）
14巻1号（1963年2月発行）
特集 第9回中枢神経系の生理学シンポジウム
14巻2号（1963年2月発行）
13巻6号（1962年12月発行）
13巻5号（1962年10月発行）
特集 生物々理—生理学生物々理若手グループ第1回ミーティングから
13巻4号（1962年8月発行）
13巻3号（1962年6月発行）
13巻2号（1962年4月発行）
Symposium on Permeability of Biological Membranes
13巻1号（1962年2月発行）
12巻6号（1961年12月発行）
12巻5号（1961年10月発行）
12巻4号（1961年8月発行）
12巻3号（1961年6月発行）
12巻2号（1961年4月発行）
12巻1号（1961年2月発行）
11巻6号（1960年12月発行）
Symposium On Active Transport
11巻5号（1960年10月発行）
11巻4号（1960年8月発行）
11巻3号（1960年6月発行）
11巻2号（1960年4月発行）
11巻1号（1960年2月発行）
10巻6号（1959年12月発行）
10巻5号（1959年10月発行）
10巻4号（1959年8月発行）
10巻3号（1959年6月発行）
10巻2号（1959年4月発行）
10巻1号（1959年2月発行）
8巻6号（1957年12月発行）
8巻5号（1957年10月発行）
特集 酵素と生物
8巻4号（1957年8月発行）
8巻3号（1957年6月発行）
8巻2号（1957年4月発行）
8巻1号（1957年2月発行）
