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技術革新なくして生命科学の進展なし。本号では新しい技術分野としてシングルセルアナリシスを特集した。これまで，生命科学の多くの分野では培養細胞と遺伝子工学技術を駆使して研究が進められてきた。今，研究は次の段階へと進みつつある。すなわち，異なる細胞種が多数集まって構成する組織・生体において，それぞれの細胞種がどのように機能し，そして全体としての生命の働きを制御しているのかを探求することがテーマである。この目的のためには，多様な細胞が混在している組織で一つ一つの細胞の働きを研究していく必要がある。これがシングルセルアナリシスの一つの顔である。もう一つの顔は同一と定義されてきた細胞集団において，細胞の個性を見いだすという側面である。細胞集団の中に無限増殖するものと分化して増殖を停止するものがあるとする幹細胞の概念が最もわかりやすい一例であろう。
本特集は，シングルセルアナリシスに対応する技術解説から始まっている。一つ一つの細胞を生きたまま解析する手段としては蛍光タンパク質を顕微鏡で観察することが最も簡便である。最近の蛍光タンパク質技術を使えば，単に解析するだけではなく，細胞を光操作することも可能となっている（松田らの項）。細胞機能を観察するFRETバイオセンサーを使うと，均一と思われている培養細胞集団においても細胞が様々な個性を見せ，お互いに情報交換していることがわかる（青木の項）。一方，NMRあるいは質量分析といった分子構造を解析する技術もシングルセルレベルの解像度を達成しつつあり，新しい発見が期待されている（高岡らの項）。また，シングルセルアナリシスとシングルセルマニピュレーションは表裏一体で進むべきものであり，そのためのデバイス開発（馬渡らの項），遺伝子組換え技術の開発（葛西らの項）も急速に進みつつある。シングルセルアナリシスにかかわる技術開発の中でおそらく最もインパクトが大きいことは1細胞レベルでの核酸シーケンス技術である。1細胞レベルでmRNA発現（山田らの項），ゲノムDNA（角田らの項），DNAメチル化解析（伊藤の項）などが次世代シーケンサーを使って達成されつつある。
雑誌目次
生体の科学65巻2号
2014年04月発行
雑誌目次
特集 細胞の少数性と多様性に挑む―シングルセルアナリシス
特集によせて フリーアクセス
著者： 松田道行
ページ範囲：P.100 - P.100
A．シングルセルアナリシスへ向けた技術開発
光スイッチング機能プローブで挑む細胞の個性
著者： 松田知己 , 永井健治
ページ範囲：P.101 - P.106
生体を構成する多数の細胞が協調することで成し遂げられる形態形成や恒常性の維持の機構を明らかにするためには，生きた生物の中で起こる細胞集団の振る舞いと個々の細胞で起こる現象の関係性を理解する必要がある。近年のライブイメージング技術の進歩により培養細胞内で起こる現象を可視化することに関しては敷居が低くなってはいるが，個体・組織中で多細胞の中に埋もれている個々の細胞の振る舞いや細胞内現象を抽出して解析することは依然として挑戦的な研究内容である。生化学的手法のように何万個もの細胞をすり潰して解析する方法では見いだしえない，一つひとつの細胞の振る舞いの違い（個性）がライブイメージングによって観察可能になったものの，得られた画像情報から個性を評価する方法が未発達だからである。本稿では細胞の個性にまで踏み込むことを可能にする，多細胞内の特定1細胞ライブイメージング技術の現状と蛍光タンパク質性光スイッチング機能プローブを紹介すると共に，細胞個性の研究に必要不可欠な解析方法について筆者らの私見を述べる。
FRETバイオセンサーによるERK活性の単一細胞解析
著者： 青木一洋
ページ範囲：P.107 - P.112
日本人の死因の第一位は悪性新生物（癌）であり，癌の征圧は世界的にも喫緊の課題である。ほとんどの癌はゲノム上の遺伝子に変異が入って引き起こされる1）。Ras-Raf-MEK-ERK情報伝達系を構成する遺伝子は多くの癌で変異が入ることが知られており，この情報伝達系を構成するタンパク質を標的とした抗癌剤がすでに治療に使われ始めている。しかしながら，現状では多くの分子標的薬による治療と同様に癌の根治には至っていない。その原因の一つとして，オリジンを同じとする癌細胞が不均一性（heterogeneity）を獲得し，癌幹細胞としての性質や薬剤に対する耐性を内在的に示すということが考えられている。このように，癌に対して単一細胞レベルでアプローチする必要性が増してきている。
ERK（extracellular signal-regulated kinase）分子はRas-Raf-MEK-ERK情報伝達系の出力部位に位置するセリン・スレオニンキナーゼである。ERK分子は成長因子などの細胞外刺激に伴い，活性化ループのスレオニン，チロシン残基がMEK分子によってリン酸化され活性化する。その後，転写因子などの下流の基質分子をリン酸化し，遺伝子発現を誘導・抑制することで細胞の増殖や分化といった様々な表現型を制御する2）。このような多様な表現型はERK分子の活性化の持続時間による違いによって引き起こされると考えられている。例えば，ラット褐色細胞腫PC12細胞やヒト乳腺上皮MCF-10A細胞では，一過的にERK分子が活性化されると細胞が増殖し，持続的にERK分子が活性化されると細胞分化が引き起こされる3,4）。しかしながら，ERK分子活性の時間変化がどのようにして細胞機能へと変換されるのかは議論の余地が残っていた。また，これまでの先行研究の多くは生化学的手法により，数百万個の細胞を使ってERK分子の活性の平均値を測定してきたが，一つの細胞の中でERK分子の活性がどのように変動するのか，また，その機能的な役割についても不明であった。
In Cell NMRに向けた化学―生物学的アプローチ
著者： 高岡洋輔 , 浜地格
ページ範囲：P.113 - P.118
Ⅰ．原子レベルの解析に適したNMR
天然のタンパク質は，その構成要素である20種類のアミノ酸の複雑な相互作用に基づいて，厳密に制御された三次元立体構造を形成する。このような複雑な分子の構造と機能を，原子のレベルで解析できる手法が，核磁気共鳴法（nuclear magnetic resonance；NMR）である。核スピンを有する原子が置かれた環境を厳密に識別できるため，古くから有機化合物の同定のみならず，タンパク質の三次構造解析に汎用されてきた。現在，溶液中のタンパク質の動的な挙動を原子レベルで観察するうえで，NMRが最も強力な手法であることは疑いようもない。
これまでタンパク質の構造解析では，主に試験管に取り出し精製したものが観察対象であった。それによって酵素反応などの様々な生化学的反応のメカニズムが明らかにされてきたが，細胞という本来タンパク質が働く舞台において，それがどういう構造をしているかは，これまで原子レベルの精度を有する解析法が未成熟であったため不明な点が多く残されていた。細胞内は非常に高密度に種々の生体高分子が濃縮された状態であり，この分子込み合い（molecular crowding）の効果は，分子の拡散のみならず，タンパク質の構造や活性に直接影響を与える要因となっていることが最近続々と報告されつつある1,2）。このような状況において，生細胞中のタンパク質の動的構造を高い原子分解能で解析できれば，複雑な生命現象を原子/分子のレベルで語るための一歩として，非常に魅力的である。ただし，細胞のなかには無数の分子が存在する夾雑系であるため，目的の分子だけを抽出して解析するのは困難が伴う。ここではタンパク質のIn Cell NMRの最近の進歩を簡単に紹介したい。
質量顕微鏡による単一細胞解析―イメージング質量分析の試み
著者： 鶴山竜昭 , 矢島由佳
ページ範囲：P.119 - P.126
Ⅰ．光学顕微鏡における観察からイオンによるイメージングへ
質量分析（mass spectrometry；MS）は，対象物質を電荷に対する質量比（質量電荷比：
IMSのワークフローは試料調製，質量分析，データ解析，可視化などのプロセスからなる（図1）。質量分析の段階では，① 高い空間解像度を得ること，② 脱離イオンの分離および同定，が行われる。質量分析部ではハード・ソフトの進歩が著しいが，こうした試みは成書に多くを譲り，この総説では主に，イメージングにおける様々な試み，前処理によるシグナル強度を増加させる試みなどについて述べる。
拡張ナノ空間を用いたaL-fL高機能分析デバイスの開発
著者： 馬渡和真 , 北森武彦
ページ範囲：P.127 - P.132
分析システムを数センチメートル角の基板に集積化するマイクロ化学チップの研究がここ10年で急速に進展して，微量・高速・高機能な化学・バイオデバイスが実現した。また，一部ではマイクロ化学チップを搭載したシステムが実用化されるに至っている。さらに最近では，分析場を数十-100nmの空間，すなわち拡張ナノ空間へ集積化する研究が進展している（図1）。拡張ナノ空間は従来のナノテクノロジーが対象としてきた孤立分子とマイクロテクノロジーが対象としてきた通常の凝縮相液体をつなぐ過渡的領域であり，液体の特性が発現する領域として非常に興味深い領域である（図1）。しかし，波長よりも短く極微小空間となる拡張ナノ空間は，加工・流体制御・検出などいずれも非常に困難であり，これまで未開拓な領域であった。
そこで当研究室は世界に先駆けて拡張ナノ空間化学・流体の基盤技術を確立してきた。例えば，ガラス加工・低温接合，aL液体・fL/秒の流体制御，非蛍光性分子zmolの検出などが挙げられる1）。これら新しい研究ツールを用いて拡張ナノ空間の溶液物性を調べた結果，バルクとは異なるユニークな溶液物性を数多く見いだしてきた。例えばプロトン拡散速度の上昇，粘度の上昇，誘電率低下，酵素反応速度の加速，化学平衡のシフトなどが挙げられる。いずれも流路のサイズが数百ナノメートルになると発現するという共通の傾向を示した。これらの結果を総合して，壁面から50nmの領域で水が緩やかに構造化したプロトン移動相モデルを提案してきた。従来の吸着相・バルク相に加えてプロトン移動相を考慮することで溶液全体の平均物性を説明するモデルである。
ゲノム編集による遺伝子改変技術の革新
著者： 葛西秀俊 , 饗場篤
ページ範囲：P.133 - P.137
近年，次世代の遺伝子操作技術としてゲノム編集法が注目されている。この方法はゲノム上の任意の標的に二重鎖切断を引き起こすことができる人工ヌクレアーゼの開発に基づいており，現在までにZFN（zinc finger nuclease），TALEN（transcription activator-like effector nuclease），CRISPR/Cas（clustered regularly interspaced short palindromic repeat/CRISPR-associated）などのシステムが開発されている。これらのシステムに共通するメリットは，極めて高い効率でゲノムに変異を導入することが可能であるという点である。さらにこのメリットを個体レベルにおいて応用することによって，従来遺伝子ターゲティングが困難であった動物種においても短期間でノックアウトやノックイン動物を作製することが可能となった。本稿ではCRISPR/Casシステムを中心に，ゲノム編集の有用性と問題点を概説する。
B．次世代シーケンサーを用いた細胞多様性の解明
生体リズム・発生現象における1細胞シーケンスを用いた細胞多様性の解明
著者： 山田陸裕 , 洲﨑悦生 , 上田泰己
ページ範囲：P.138 - P.143
次世代シーケンシング技術の汎用化と低コスト化，さらには近年の高精度な1細胞シーケンス技術の開発により，1細胞ごとの細胞種の同定や，同種細胞間での遺伝子発現揺らぎをゲノムワイドに解析することが可能となってきている。本稿では概日リズム中枢の細胞種同定や，初期胚における細胞系譜分離の内部表現を明らかにする研究を例に，1細胞シーケンスを用いた細胞の多様性獲得機構の解明について紹介する。
単一細胞の全遺伝子発現解析
著者： 角田弘之 , 神原秀記
ページ範囲：P.144 - P.148
同じ細胞集団でも遺伝子発現は個々の細胞で異なり，細胞ごとの遺伝子発現解析が細胞集団の行動を理解するうえで重要であるとの認識が広がり始めている。これまで遺伝子発現解析はDNAチップを用いて行うことが主流であったが，決められた特定の遺伝子の発現情報だけでなく次世代DNAシーケンサーを用いてすべてのcDNAを配列解析して網羅的に遺伝子発現情報を得る方法が発展してきた。当初は一度の実験で測定に必要な細胞数は数万と多かったが，最近では1細胞を対象としたシーケンス方法が開発され，発展してきている。ここではわれわれの研究室で開発した方法を中心に1細胞遺伝子発現解析の現状を紹介する。
シングルセルメチロミクス
著者： 伊藤隆司
ページ範囲：P.149 - P.153
エピジェネティクスとは細胞が内因性のシグナルや外部環境の変化に応じて同一のゲノムを多様に読み分け，それぞれの読み取りパターンを安定に保持・継承する仕組みである。細胞が取り得る遺伝子発現パターンの範囲を規定するエピジェネティクスは細胞の個性・多様性を探る1細胞解析においても注目されている。既にエピジェネティクスの主要な分子機構であるDNAメチル化やヒストン修飾を特定の遺伝子座について1細胞レベルで調べた例も報告されている1,2）。さらに，次世代シーケンサー（next generation sequencer；NGS）によるエピジェネティクスのゲノムワイド解析（エピゲノム解析）を1細胞レベルで行うことにも，期待と関心が高まっている。本稿ではそれらのうちDNAメチル化をゲノムワイドに調べるメチロミクスについて考察する。
C．シングルセルアナリシスで見えること
単細胞技術に基づくiPS細胞の標準化
著者： 山根順子 , 丸山徹 , 藤渕航
ページ範囲：P.154 - P.158
これまでの生物学の常識を大きく覆した人工多能性幹細胞（iPS細胞；induced pluripotent stem cell）の発見がなされたのが2006年のことである1）。iPS細胞はES細胞と異なり作製段階にヒト胚を破壊する必要がないことから，ES細胞を用いた研究において大きな障壁となっていた倫理問題が生じず，再生医療を一気に加速させる夢の細胞として登場した。体細胞にわずか数因子を導入するのみで多能性を持った細胞を生み出すことができるという報告はあまりにセンセーショナルであり，それ以降様々な細胞種由来のiPS細胞の樹立や，より安全かつ効率的な樹立法が次々に見いだされた。また，iPS細胞を用いた幹細胞生物学としての基礎研究や再生医療，創薬へ向けた応用研究など，多数の報告がなされている。世界中で樹立が試みられ報告されているiPS細胞は，樹立された数だけ質の異なる細胞になっている可能性が指摘され，今度は質の良いiPS細胞を選別する手法を開発するという新たな研究の方向性も生まれた。
iPS細胞は通常コロニー（細胞集団）として維持培養される。しかしながら，コロニーのなかでも均一な状態ではなく細胞の個性があることがわかっており，集団レベルでiPS細胞の解析を続けていくだけでは標準化を目指すことは難しい。そこでわれわれはより解像度を上げた解析が必要になると考え，従来のような“細胞集団”として遺伝子発現レベルを調べるのではなく，“個”としての細胞，つまり“シングルセルレベル”での遺伝子発現を調べ，標準化に向けた試みを行った。
母体血中胎児有核赤血球を用いたシングルセルアナリシス
著者： 高林晴夫 , 北美紀子 , 関沢明彦 , 北川道弘
ページ範囲：P.159 - P.163
胎児DNA診断法として従来から羊水穿刺，絨毛採取および臍帯穿刺が広く行われているが，これらの方法は，ときとして母体，胎児への危険を伴うことがあり，染色体異常や遺伝子異常などの発症リスクの高い症例の出生前診断に適用されているのが現状である。そこで無侵襲的な手法として母体血中に存在する胎児由来細胞を使った胎児DNA診断法が研究・開発されるようになった。母体血中に胎児由来細胞が出現するのは妊娠6週ごろからであると報告されている1）。出現する胎児細胞の中でも最も有用とされているのが有核赤血球である（図1）。有核赤血球は比較的半減期が短く，核があるので胎児のDNAも保存されていると考えられ，形態的にも識別が可能である。一方，母体血漿中に胎児由来のcell-free DNAが比較的高濃度で認められることも知られるようになり，このcell-free DNAによる出生前診断も新しい無侵襲的な方法として注目されている2）。ここでは有核赤血球を用いたシングルセルアナリシスおよびcell-free DNAを使ったDNA分析の現状と近未来について紹介する。
固形がんにおける循環がん細胞
著者： 上野貴之
ページ範囲：P.164 - P.170
がんの血行性転移の過程で，循環血液中にがん細胞が流入すると考えられているが，その循環血液中のがん細胞（circulating tumor cell；CTC）を検出する様々な方法が考案されている。最初の報告は1869年に転移性がん患者の剖検で，血液中に腫瘍と同じ細胞が認められたという論文に始まる1）。その後，様々な検出法が考案されたが，CTCは1億-10億個の血液細胞中に1個程度しか存在しないと考えられているため，その検出方法の開発がネックとなっていた。しかし，CTCは採血という比較的侵襲の少ない方法で得られるがん細胞であるため，liquid biopsyの一つの方法として診断，治療法決定（蛋白質発現，遺伝子増幅，遺伝子変異），治療モニタリング，再発モニタリング，耐性メカニズムの検出，治療ターゲットの探索など，がんの存在のみでなく，がんの性質を捉える方法として注目されている。本稿では検出方法の最近の進歩と，臨床的意義，臨床応用の可能性，CTCのシングルセルアナリシスの現状について概説する。
患者血液とFRETバイオセンサーを用いた薬剤効果予測
著者： 大場雄介
ページ範囲：P.171 - P.175
緑色蛍光タンパク質GFP（green fluorescent protein）の発見とcDNAの単離以来1,2），GFPを用いた生細胞イメージングは生物学研究の必須ツールになっている。シグナル伝達のネットワークにおいては構成要素であるタンパク質の局在のみならず，他のタンパク質との相互作用，リン酸化をはじめとする翻訳後修飾，構造変化や酵素活性など質的変化がダイナミックに生じている。これらの動的イベントの可視化を可能にする技術の一つが，フェルスターの蛍光共鳴エネルギー移動（Förster/fluorescence resonance energy transfer；FRET）である3）。しかしこれまで，これらの技術利用は純粋な基礎研究分野に限られていた。本稿では，われわれが開発したFRETバイオセンサーを用いた体外診断試薬と，その臨床検査手法としての適応や有用性について紹介し，それにより何が見えるかを紹介したい。
連載講座 細胞増殖・7
長期放射線被曝とサイクリンD1
著者： 志村勉 , 欅田尚樹
ページ範囲：P.176 - P.181
サイクリンD1は細胞外からの増殖刺激を受けて発現量が増加し，サイクリン依存性キナーゼCDKと複合体を形成して，細胞周期の進行を制御する。われわれは，これまでヒト細胞を用いて長期放射線被曝影響を解析し，単回照射と長期分割照射では異なるサイクリンD1の放射線応答を明らかにした。高線量急性照射では，サイクリンD1は分解され，細胞周期を停止させる。一方，長期分割照射では，サイクリンD1の核外排出と分解経路が抑制され，サイクリンD1は核に蓄積する。この長期分割照射によるサイクリンD1タンパク質の安定化は，正常細胞ではがん遺伝子の活性化によりゲノム不安定性を誘導し，がん細胞においては放射線治療で問題となるがんの獲得放射線耐性にかかわる。本稿では単回照射と長期分割照射で異なるユニークなサイクリンD1の放射線応答を紹介し，その分子機構と生物影響ついて述べる。
仮説と戦略
マイナス鎖にコードされるヒトT細胞白血病ウイルス1型の病原性遺伝子
著者： 松岡雅雄
ページ範囲：P.182 - P.186
ヒトT細胞白血病ウイルス1型（human T-cell leukemia virus type 1：HTLV-1）はGalloらによって1980年にT細胞株から発見された最初のヒトレトロウイルスである1）。この発見後，HTLV-1は1970年代に高月らによって日本で新たな疾患として提唱された成人T細胞白血病（adult T-cell leukemia；ATL）2）の原因ウイルスであることが明らかになった3）。吉田らによるHTLV-1全塩基配列の決定により，このウイルスはlong terminal repeat（LTR），gag，pol，envというレトロウイルスに共通の構造以外にenvと3'側LTRの間にpX領域という特殊な配列を有し，複数の調節遺伝子，アクセサリー遺伝子を有することが明らかにされた4）。調節遺伝子である
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お知らせ フリーアクセス
ページ範囲：P.118 - P.118
お知らせ フリーアクセス
ページ範囲：P.126 - P.126
次号予告／財団だより フリーアクセス
ページ範囲：P.187 - P.187
あとがき フリーアクセス
著者： 松田道行
ページ範囲：P.188 - P.188
本誌の編集委員になり初めて特集を組みました。多忙な中，執筆いただいた先生方に心からお礼を申し上げたいと思います。御蔭様でシングルセルアナリシスの現状を概ね俯瞰できたのではないかと自負しております。ただ，この特集に入れられなくて残念に思っていることがあります。それは数理科学・情報科学のシングルセルアナリシスに対する寄与です。シングルセルアナリシスが意味するところは一つの細胞を解析する，ということではありません。膨大な数の細胞を一つずつ解析する，ということなのです。したがって，この研究領域には画像解析・情報抽出・モデル化など，実験屋の能力を超える多くの仕事が発生します。実験・計測と情報・数理の研究者間の協力をいかに進めていくかが喫緊の課題だと思います。
冬季オリンピックも無事に終わりました。今回も選手たちの悲喜こもごものドラマを観ました。期待に応えられなくてすいません，というコメントをした選手がいましたが，こちらが勝手に期待したのだから謝る必要はないのです。研究もそうだと思います。頑張っても成果が出ないのはやむを得ないことです。卒業の時節です。成果の優劣はあるにせよ，胸を張って社会に出てほしいと思います。
基本情報
バックナンバー
75巻6号（2024年12月発行）
特集 新組織学シリーズⅤ：脂肪
75巻5号（2024年10月発行）
増大特集 学術研究支援の最先端
75巻4号（2024年8月発行）
特集 シングルセルオミクス
75巻3号（2024年6月発行）
特集 高速分子動画：動的構造からタンパク質分子制御へ
75巻2号（2024年4月発行）
特集 生命現象を駆動する生体内金属動態の理解と展開
75巻1号（2024年2月発行）
特集 脳と個性
74巻6号（2023年12月発行）
特集 新組織学シリーズⅣ：骨・軟骨
74巻5号（2023年10月発行）
増大特集 代謝
74巻4号（2023年8月発行）
特集 がん遺伝子の発見は現代医療を進歩させたか
74巻3号（2023年6月発行）
特集 クロマチンによる転写制御機構の最前線
74巻2号（2023年4月発行）
特集 未病の科学
74巻1号（2023年2月発行）
特集 シナプス
73巻6号（2022年12月発行）
特集 新組織学シリーズⅢ：血管とリンパ管
73巻5号（2022年10月発行）
増大特集 革新脳と関連プロジェクトから見えてきた新しい脳科学
73巻4号（2022年8月発行）
特集 形態形成の統合的理解
73巻3号（2022年6月発行）
特集 リソソーム研究の新展開
73巻2号（2022年4月発行）
特集 DNA修復による生体恒常性の維持
73巻1号（2022年2月発行）
特集 意識
72巻6号（2021年12月発行）
特集 新組織学シリーズⅡ：骨格筋—今後の研究の発展に向けて
72巻5号（2021年10月発行）
増大特集 脳とからだ
72巻4号（2021年8月発行）
特集 グローバル時代の新興再興感染症への科学的アプローチ
72巻3号（2021年6月発行）
特集 生物物理学の進歩—生命現象の定量的理解へ向けて
72巻2号（2021年4月発行）
特集 組織幹細胞の共通性と特殊性
72巻1号（2021年2月発行）
特集 小脳研究の未来
71巻6号（2020年12月発行）
特集 新組織学シリーズⅠ：最新の皮膚科学
71巻5号（2020年10月発行）
増大特集 難病研究の進歩
71巻4号（2020年8月発行）
特集 細胞機能の構造生物学
71巻3号（2020年6月発行）
特集 スポーツ科学—2020オリンピック・パラリンピックによせて
71巻2号（2020年4月発行）
特集 ビッグデータ時代のゲノム医学
71巻1号（2020年2月発行）
特集 睡眠の制御と機能
70巻6号（2019年12月発行）
特集 科学と芸術の接点
70巻5号（2019年10月発行）
増大特集 現代医学・生物学の先駆者たち
70巻4号（2019年8月発行）
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70巻3号（2019年6月発行）
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70巻2号（2019年4月発行）
特集 免疫系を介したシステム連関：恒常性の維持と破綻
70巻1号（2019年2月発行）
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69巻6号（2018年12月発行）
特集 細胞高次機能をつかさどるオルガネラコミュニケーション
69巻5号（2018年10月発行）
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69巻3号（2018年6月発行）
特集 生体膜のバイオロジー
69巻2号（2018年4月発行）
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69巻1号（2018年2月発行）
特集 社会性と脳
68巻6号（2017年12月発行）
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増大特集 細胞多様性解明に資する光技術─見て，動かす
68巻4号（2017年8月発行）
特集 血管制御系と疾患
68巻3号（2017年6月発行）
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68巻2号（2017年4月発行）
特集 細菌叢解析の光と影
68巻1号（2017年2月発行）
特集 大脳皮質—成り立ちから機能へ
67巻6号（2016年12月発行）
特集 時間生物学の新展開
67巻5号（2016年10月発行）
増大特集 病態バイオマーカーの“いま”
67巻4号（2016年8月発行）
特集 認知症・神経変性疾患の克服への挑戦
67巻3号（2016年6月発行）
特集 脂質ワールド
67巻2号（2016年4月発行）
特集 細胞の社会学─細胞間で繰り広げられる協調と競争
67巻1号（2016年2月発行）
特集 記憶ふたたび
66巻6号（2015年12月発行）
特集 グリア研究の最先端
66巻5号（2015年10月発行）
増大特集 細胞シグナル操作法
66巻4号（2015年8月発行）
特集 新興・再興感染症と感染症対策
66巻3号（2015年6月発行）
特集 進化と発生からみた生命科学
66巻2号（2015年4月発行）
特集 使える最新ケミカルバイオロジー
66巻1号（2015年2月発行）
特集 脳と心の謎はどこまで解けたか
65巻6号（2014年12月発行）
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65巻5号（2014年10月発行）
増大特集 生命動態システム科学
65巻4号（2014年8月発行）
特集 古典的代謝経路の新しい側面
65巻3号（2014年6月発行）
特集 器官の発生と再生の基礎
65巻2号（2014年4月発行）
特集 細胞の少数性と多様性に挑む―シングルセルアナリシス
65巻1号（2014年2月発行）
特集 精神疾患の病理機構
64巻6号（2013年12月発行）
特集 顕微鏡で物を見ることの新しい動き
64巻5号（2013年10月発行）
増大特集 細胞表面受容体
64巻4号（2013年8月発行）
特集 予測と意思決定の神経科学
64巻3号（2013年6月発行）
特集 細胞接着の制御
64巻2号（2013年4月発行）
特集 特殊な幹細胞としての骨格筋サテライト細胞
64巻1号（2013年2月発行）
特集 神経回路の計測と操作
63巻6号（2012年12月発行）
特集 リンパ管
63巻5号（2012年10月発行）
特集 細胞の分子構造と機能―核以外の細胞小器官
63巻4号（2012年8月発行）
特集 質感脳情報学への展望
63巻3号（2012年6月発行）
特集 細胞極性の制御
63巻2号（2012年4月発行）
特集 RNA干渉の実現化に向けて
63巻1号（2012年2月発行）
特集 小脳研究の課題（2）
62巻6号（2011年12月発行）
特集 コピー数変異
62巻5号（2011年10月発行）
特集 細胞核―構造と機能
62巻4号（2011年8月発行）
特集 小脳研究の課題
62巻3号（2011年6月発行）
特集 インフラマソーム
62巻2号（2011年4月発行）
特集 筋ジストロフィーの分子病態から治療へ
62巻1号（2011年2月発行）
特集 摂食制御の分子過程
61巻6号（2010年12月発行）
特集 細胞死か腫瘍化かの選択
61巻5号（2010年10月発行）
特集 シナプスをめぐるシグナリング
61巻4号（2010年8月発行）
特集 miRNA研究の最近の進歩
61巻3号（2010年6月発行）
特集 SNARE複合体-膜融合の機構
61巻2号（2010年4月発行）
特集 糖鎖のかかわる病気：発症機構，診断，治療に向けて
61巻1号（2010年2月発行）
特集 脳科学のモデル実験動物
60巻6号（2009年12月発行）
特集 ユビキチン化による生体機能の調節
60巻5号（2009年10月発行）
特集 伝達物質と受容体
60巻4号（2009年8月発行）
特集 睡眠と脳回路の可塑性
60巻3号（2009年6月発行）
特集 脳と糖脂質
60巻2号（2009年4月発行）
特集 感染症の現代的課題
60巻1号（2009年2月発行）
特集 遺伝子-脳回路-行動
59巻6号（2008年12月発行）
特集 mTORをめぐるシグナルタンパク
59巻5号（2008年10月発行）
特集 現代医学・生物学の仮説・学説2008
59巻4号（2008年8月発行）
特集 免疫学の最近の動向
59巻3号（2008年6月発行）
特集 アディポゲネシス
59巻2号（2008年4月発行）
特集 細胞外基質－研究の新たな展開
59巻1号（2008年2月発行）
特集 コンピュータと脳
58巻6号（2007年12月発行）
特集 グリケーション（糖化）
58巻5号（2007年10月発行）
特集 タンパク質間相互作用
58巻4号（2007年8月発行）
特集 嗅覚受容の分子メカニズム
58巻3号（2007年6月発行）
特集 骨の形成と破壊
58巻2号（2007年4月発行）
特集 シナプス後部構造の形成・機構と制御
58巻1号（2007年2月発行）
特集 意識―脳科学からのアプローチ
57巻6号（2006年12月発行）
特集 血管壁
57巻5号（2006年10月発行）
特集 生物進化の分子マップ
57巻4号（2006年8月発行）
特集 脳科学が求める先端技術
57巻3号（2006年6月発行）
特集 ミエリン化の機構とその異常
57巻2号（2006年4月発行）
特集 膜リサイクリング
57巻1号（2006年2月発行）
特集 こころと脳：とらえがたいものを科学する
56巻6号（2005年12月発行）
特集 構造生物学の現在と今後の展開
56巻5号（2005年10月発行）
特集 タンパク・遺伝子からみた分子病―新しく解明されたメカニズム
56巻4号（2005年8月発行）
特集 脳の遺伝子―どこでどのように働いているのか
56巻3号（2005年6月発行）
特集 Naチャネル
56巻2号（2005年4月発行）
特集 味覚のメカニズムに迫る
56巻1号（2005年2月発行）
特集 情動―喜びと恐れの脳の仕組み
55巻6号（2004年12月発行）
特集 脳の深部を探る
55巻5号（2004年10月発行）
特集 生命科学のNew Key Word
55巻4号（2004年8月発行）
特集 心筋研究の最前線
55巻3号（2004年6月発行）
特集 分子進化学の現在
55巻2号（2004年4月発行）
特集 アダプタータンパク
55巻1号（2004年2月発行）
特集 ニューロンと脳
54巻6号（2003年12月発行）
特集 オートファジー
54巻5号（2003年10月発行）
特集 創薬ゲノミクス・創薬プロテオミクス・創薬インフォマティクス
54巻4号（2003年8月発行）
特集 ラフトと細胞機能
54巻3号（2003年6月発行）
特集 クロマチン
54巻2号（2003年4月発行）
特集 樹状突起
54巻1号（2003年2月発行）
53巻6号（2002年12月発行）
特集 ゲノム全解読とポストゲノムの問題点
53巻5号（2002年10月発行）
特集 加齢の克服―21世紀の課題
53巻4号（2002年8月発行）
特集 一価イオンチャネル
53巻3号（2002年6月発行）
特集 細胞質分裂
53巻2号（2002年4月発行）
特集 RNA
53巻1号（2002年2月発行）
連続座談会 脳とこころ―21世紀の課題
52巻6号（2001年12月発行）
特集 血液脳関門研究の最近の進歩
52巻5号（2001年10月発行）
特集 モチーフ・ドメインリスト
52巻4号（2001年8月発行）
特集 骨格筋研究の新展開
52巻3号（2001年6月発行）
特集 脳の発達に関与する分子機構
52巻2号（2001年4月発行）
特集 情報伝達物質としてのATP
52巻1号（2001年2月発行）
連続座談会 脳を育む
51巻6号（2000年12月発行）
特集 機械的刺激受容の分子機構と細胞応答
51巻5号（2000年10月発行）
特集 ノックアウトマウスリスト
51巻4号（2000年8月発行）
特集 臓器（組織）とアポトーシス
51巻3号（2000年6月発行）
特集 自然免疫における異物認識と排除の分子機構
51巻2号（2000年4月発行）
特集 細胞極性の形成機序
51巻1号（2000年2月発行）
特集 脳を守る21世紀生命科学の展望
50巻6号（1999年12月発行）
特集 細胞内輸送
50巻5号（1999年10月発行）
特集 病気の分子細胞生物学
50巻4号（1999年8月発行）
特集 トランスポーターの構造と機能協関
50巻3号（1999年6月発行）
特集 時間生物学の新たな展開
50巻2号（1999年4月発行）
特集 リソソーム：最近の研究
50巻1号（1999年2月発行）
連続座談会 脳を守る
49巻6号（1998年12月発行）
特集 発生・分化とホメオボックス遺伝子
49巻5号（1998年10月発行）
特集 神経系に作用する薬物マニュアル1998
49巻4号（1998年8月発行）
特集 プロテインキナーゼCの多様な機能
49巻3号（1998年6月発行）
特集 幹細胞研究の新展開
49巻2号（1998年4月発行）
特集 血管―新しい観点から
49巻1号（1998年2月発行）
特集 言語の脳科学
48巻6号（1997年12月発行）
特集 軸索誘導
48巻5号（1997年10月発行）
特集 受容体1997
48巻4号（1997年8月発行）
特集 マトリックス生物学の最前線
48巻3号（1997年6月発行）
特集 開口分泌のメカニズムにおける新しい展開
48巻2号（1997年4月発行）
特集 最近のMAPキナーゼ系
48巻1号（1997年2月発行）
特集 21世紀の脳科学
47巻6号（1996年12月発行）
特集 老化
47巻5号（1996年10月発行）
特集 器官―その新しい視点
47巻4号（1996年8月発行）
特集 エンドサイトーシス
47巻3号（1996年6月発行）
特集 細胞分化
47巻2号（1996年4月発行）
特集 カルシウム動態と細胞機能
47巻1号（1996年2月発行）
特集 神経科学の最前線
46巻6号（1995年12月発行）
特集 病態を変えたよく効く医薬
46巻5号（1995年10月発行）
特集 遺伝子・タンパク質のファミリー・スーパーファミリー
46巻4号（1995年8月発行）
特集 ストレス蛋白質
46巻3号（1995年6月発行）
特集 ライソゾーム
46巻2号（1995年4月発行）
特集 プロテインホスファターゼ―最近の進歩
46巻1号（1995年2月発行）
特集 神経科学の謎
45巻6号（1994年12月発行）
特集 ミトコンドリア
45巻5号（1994年10月発行）
特集 動物の行動機能テスト―個体レベルと分子レベルを結ぶ
45巻4号（1994年8月発行）
特集 造血の機構
45巻3号（1994年6月発行）
特集 染色体
45巻2号（1994年4月発行）
特集 脳と分子生物学
45巻1号（1994年2月発行）
特集 グルコーストランスポーター
44巻6号（1993年12月発行）
特集 滑面小胞体をめぐる諸問題
44巻5号（1993年10月発行）
特集 現代医学・生物学の仮説・学説
44巻4号（1993年8月発行）
特集 細胞接着
44巻3号（1993年6月発行）
特集 カルシウムイオンを介した調節機構の新しい問題点
44巻2号（1993年4月発行）
特集 蛋白質の細胞内転送とその異常
44巻1号（1993年2月発行）
座談会 脳と遺伝子
43巻6号（1992年12月発行）
特集 成長因子受容体／最近の進歩
43巻5号（1992年10月発行）
特集 〈研究室で役に立つ細胞株〉
43巻4号（1992年8月発行）
特集 細胞機能とリン酸化
43巻3号（1992年6月発行）
特集 血管新生
43巻2号（1992年4月発行）
特集 大脳皮質発達の化学的側面
43巻1号（1992年2月発行）
特集 意識と脳
42巻6号（1991年12月発行）
特集 細胞活動の日周リズム
42巻5号（1991年10月発行）
特集 神経系に作用する薬物マニュアル
42巻4号（1991年8月発行）
特集 開口分泌の細胞内過程
42巻3号（1991年6月発行）
特集 ペルオキシソーム／最近の進歩
42巻2号（1991年4月発行）
特集 脳の移植と再生
42巻1号（1991年2月発行）
特集 脳と免疫
41巻6号（1990年12月発行）
特集 注目の実験モデル動物
41巻5号（1990年10月発行）
特集 LTPとLTD：その分子機構
41巻4号（1990年8月発行）
特集 New proteins
41巻3号（1990年6月発行）
特集 シナプスの形成と動態
41巻2号（1990年4月発行）
特集 細胞接着
41巻1号（1990年2月発行）
特集 発がんのメカニズム／最近の知見
40巻6号（1989年12月発行）
特集 ギャップ結合
40巻5号（1989年10月発行）
特集 核内蛋白質
40巻4号（1989年8月発行）
特集 研究室で役に立つ新しい試薬
40巻3号（1989年6月発行）
特集 細胞骨格異常
40巻2号（1989年4月発行）
特集 大脳／神経科学からのアプローチ
40巻1号（1989年2月発行）
特集 分子進化
39巻6号（1988年12月発行）
特集 細胞内における蛋白質局在化機構
39巻5号（1988年10月発行）
特集 細胞測定法マニュアル
39巻4号（1988年8月発行）
特集 細胞外マトリックス
39巻3号（1988年6月発行）
特集 肺の微細構造と機能
39巻2号（1988年4月発行）
特集 生体運動の分子機構／研究の発展
39巻1号（1988年2月発行）
特集 遺伝子疾患解析の発展
38巻6号（1987年12月発行）
-チャンネルの最近の動向
38巻5号（1987年10月発行）
特集 細胞生物学における免疫実験マニュアル
38巻4号（1987年8月発行）
特集 視覚初期過程の分子機構
38巻3号（1987年6月発行）
特集 人間の脳
38巻2号（1987年4月発行）
特集 体液カルシウムのホメオスタシス
38巻1号（1987年2月発行）
特集 医学におけるブレイクスルー／基礎研究からの挑戦
37巻6号（1986年12月発行）
特集 神経活性物質受容体と情報伝達
37巻5号（1986年10月発行）
特集 中間径フィラメント
37巻4号（1986年8月発行）
特集 細胞生物学実験マニュアル
37巻3号（1986年6月発行）
特集 脳の化学的トポグラフィー
37巻2号（1986年4月発行）
特集 血小板凝集
37巻1号（1986年2月発行）
特集 脳のモデル
36巻6号（1985年12月発行）
特集 脂肪組織
36巻5号（1985年10月発行）
特集 細胞分裂をめぐって
36巻4号（1985年8月発行）
特集 神経科学実験マニュアル
36巻3号（1985年6月発行）
特集 血管内皮細胞と微小循環
36巻2号（1985年4月発行）
特集 肝細胞と胆汁酸分泌
36巻1号（1985年2月発行）
特集 Transmembrane Control
35巻6号（1984年12月発行）
特集 細胞毒マニュアル—実験に用いられる細胞毒の知識
35巻5号（1984年10月発行）
特集 中枢神経系の再構築
35巻4号（1984年8月発行）
特集 ゲノムの構造
35巻3号（1984年6月発行）
特集 神経科学の仮説
35巻2号（1984年4月発行）
特集 哺乳類の初期発生
35巻1号（1984年2月発行）
特集 細胞生物学の現状と展望
34巻6号（1983年12月発行）
特集 蛋白質の代謝回転
34巻5号（1983年10月発行）
特集 受容・応答の膜分子論
34巻4号（1983年8月発行）
特集 コンピュータによる生物現象の再構成
34巻3号（1983年6月発行）
特集 細胞の極性
34巻2号（1983年4月発行）
特集 モノアミン系
34巻1号（1983年2月発行）
特集 腸管の吸収機構
33巻6号（1982年12月発行）
特集 低栄養と生体機能
33巻5号（1982年10月発行）
特集 成長因子
33巻4号（1982年8月発行）
特集 リン酸化
33巻3号（1982年6月発行）
特集 神経発生の基礎
33巻2号（1982年4月発行）
特集 細胞の寿命と老化
33巻1号（1982年2月発行）
特集 細胞核
32巻6号（1981年12月発行）
特集 筋小胞体研究の進歩
32巻5号（1981年10月発行）
特集 ペプチド作働性シナプス
32巻4号（1981年8月発行）
特集 膜の転送
32巻3号（1981年6月発行）
特集 リポプロテイン
32巻2号（1981年4月発行）
特集 チャネルの概念と実体
32巻1号（1981年2月発行）
特集 細胞骨格
31巻6号（1980年12月発行）
特集 大脳の機能局在
31巻5号（1980年10月発行）
特集 カルシウムイオン受容タンパク
31巻4号（1980年8月発行）
特集 化学浸透共役仮説
31巻3号（1980年6月発行）
特集 赤血球膜の分子構築
31巻2号（1980年4月発行）
特集 免疫系の情報識別
31巻1号（1980年2月発行）
特集 ゴルジ装置
30巻6号（1979年12月発行）
特集 細胞間コミニケーション
30巻5号（1979年10月発行）
特集 In vitro運動系
30巻4号（1979年8月発行）
輸送系の調節
30巻3号（1979年6月発行）
特集 網膜の構造と機能
30巻2号（1979年4月発行）
特集 神経伝達物質の同定
30巻1号（1979年2月発行）
特集 生物物理学の進歩—第6回国際生物物理学会議より
29巻6号（1978年12月発行）
特集 最近の神経科学から
29巻5号（1978年10月発行）
特集 下垂体：前葉
29巻4号（1978年8月発行）
特集 中枢のペプチド
29巻3号（1978年6月発行）
特集 心臓のリズム発生
29巻2号（1978年4月発行）
特集 腎機能
29巻1号（1978年2月発行）
特集 膜脂質の再検討
28巻6号（1977年12月発行）
特集 青斑核
28巻5号（1977年10月発行）
特集 小胞体
28巻4号（1977年8月発行）
特集 微小管の構造と機能
28巻3号（1977年6月発行）
特集 神経回路網と脳機能
28巻2号（1977年4月発行）
特集 生体の修復
28巻1号（1977年2月発行）
特集 生体の科学の現状と動向
27巻6号（1976年12月発行）
特集 松果体
27巻5号（1976年10月発行）
特集 遺伝マウス・ラット
27巻4号（1976年8月発行）
特集 形質発現における制御
27巻3号（1976年6月発行）
特集 生体と化学的環境
27巻2号（1976年4月発行）
特集 分泌腺
27巻1号（1976年2月発行）
特集 光受容
26巻6号（1975年12月発行）
特集 自律神経と平滑筋の再検討
26巻5号（1975年10月発行）
特集 脳のプログラミング
26巻4号（1975年8月発行）
特集 受精機構をめぐつて
26巻3号（1975年6月発行）
特集 細胞表面と免疫
26巻2号（1975年4月発行）
特集 感覚有毛細胞
26巻1号（1975年2月発行）
特集 体内のセンサー
25巻5号（1974年12月発行）
特集 生体膜—その基本的課題
25巻4号（1974年8月発行）
特集 伝達物質と受容物質
25巻3号（1974年6月発行）
特集 脳の高次機能へのアプローチ
25巻2号（1974年4月発行）
特集 筋細胞の分化
25巻1号（1974年2月発行）
特集 生体の科学 展望と夢
24巻6号（1973年12月発行）
24巻5号（1973年10月発行）
24巻4号（1973年8月発行）
24巻3号（1973年6月発行）
24巻2号（1973年4月発行）
24巻1号（1973年2月発行）
23巻6号（1972年12月発行）
23巻5号（1972年10月発行）
23巻4号（1972年8月発行）
23巻3号（1972年6月発行）
23巻2号（1972年4月発行）
23巻1号（1972年2月発行）
22巻6号（1971年12月発行）
22巻5号（1971年10月発行）
22巻4号（1971年8月発行）
22巻3号（1971年6月発行）
22巻2号（1971年4月発行）
22巻1号（1971年2月発行）
21巻7号（1970年12月発行）
21巻6号（1970年10月発行）
21巻4号（1970年8月発行）
特集 代謝と機能
21巻5号（1970年8月発行）
21巻3号（1970年6月発行）
21巻2号（1970年4月発行）
21巻1号（1970年2月発行）
20巻6号（1969年12月発行）
20巻5号（1969年10月発行）
20巻4号（1969年8月発行）
20巻3号（1969年6月発行）
20巻2号（1969年4月発行）
20巻1号（1969年2月発行）
19巻6号（1968年12月発行）
19巻5号（1968年10月発行）
19巻4号（1968年8月発行）
19巻3号（1968年6月発行）
19巻2号（1968年4月発行）
19巻1号（1968年2月発行）
18巻6号（1967年12月発行）
18巻5号（1967年10月発行）
18巻4号（1967年8月発行）
18巻3号（1967年6月発行）
18巻2号（1967年4月発行）
18巻1号（1967年2月発行）
17巻6号（1966年12月発行）
17巻5号（1966年10月発行）
17巻4号（1966年8月発行）
17巻3号（1966年6月発行）
17巻2号（1966年4月発行）
17巻1号（1966年2月発行）
16巻6号（1965年12月発行）
16巻5号（1965年10月発行）
16巻4号（1965年8月発行）
16巻3号（1965年6月発行）
16巻2号（1965年4月発行）
16巻1号（1965年2月発行）
15巻6号（1964年12月発行）
特集 生体膜その3
15巻5号（1964年10月発行）
特集 生体膜その2
15巻4号（1964年8月発行）
特集 生体膜その1
15巻3号（1964年6月発行）
特集 第13回日本生理科学連合シンポジウム
15巻2号（1964年4月発行）
15巻1号（1964年2月発行）
14巻6号（1963年12月発行）
特集 興奮收縮伝関
14巻5号（1963年10月発行）
14巻4号（1963年8月発行）
14巻3号（1963年6月発行）
14巻1号（1963年2月発行）
特集 第9回中枢神経系の生理学シンポジウム
14巻2号（1963年2月発行）
13巻6号（1962年12月発行）
13巻5号（1962年10月発行）
特集 生物々理—生理学生物々理若手グループ第1回ミーティングから
13巻4号（1962年8月発行）
13巻3号（1962年6月発行）
13巻2号（1962年4月発行）
Symposium on Permeability of Biological Membranes
13巻1号（1962年2月発行）
12巻6号（1961年12月発行）
12巻5号（1961年10月発行）
12巻4号（1961年8月発行）
12巻3号（1961年6月発行）
12巻2号（1961年4月発行）
12巻1号（1961年2月発行）
11巻6号（1960年12月発行）
Symposium On Active Transport
11巻5号（1960年10月発行）
11巻4号（1960年8月発行）
11巻3号（1960年6月発行）
11巻2号（1960年4月発行）
11巻1号（1960年2月発行）
10巻6号（1959年12月発行）
10巻5号（1959年10月発行）
10巻4号（1959年8月発行）
10巻3号（1959年6月発行）
10巻2号（1959年4月発行）
10巻1号（1959年2月発行）
8巻6号（1957年12月発行）
8巻5号（1957年10月発行）
特集 酵素と生物
8巻4号（1957年8月発行）
8巻3号（1957年6月発行）
8巻2号（1957年4月発行）
8巻1号（1957年2月発行）
