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雑誌目次

雑誌文献

生体の科学73巻3号

2022年06月発行

雑誌目次

特集 リソソーム研究の新展開

特集「リソソーム研究の新展開」によせて

著者: 小林妙子

ページ範囲:P.190 - P.190

 リソソームはご存じのとおり細胞内の最終分解を担うとても小さなオルガネラである。内部には数多くの加水分解酵素が含まれており,細胞内外の不要な物質を分解し,再利用する。この不要物の分解処理システムは,すべての細胞に必要な普遍的かつ必須のプロセスである。ヒト疾患においても,リソソーム内の酵素などの機能欠損に起因するライソゾーム病に代表されるように,リソソーム機能の重要性が証明されている。しかし,教科書などでリソソームについて調べてみると,リソソームの機能については,“細胞内消化”と説明されており,オートファジーやエンドサイトーシスなどのリソソームへの運搬経路と共にその役割が紹介されている。“リソソーム”はこれらの経路を支えてくれる名脇役のようにも思える。

 しかし,近年のリソソーム研究は幅広い分野において発展を見せているとてもエキサイティングな領域である。例えば,細胞内の栄養状態を伝達するシグナリングハブとしての機能,細胞周期における機能,がんなどの疾患や個体発生および加齢に伴う機能など,リソソームの新機能についての報告は近年飛躍的に増加傾向にある。まさに主役である。一方で,これらのリソソーム機能をメイントピックとして取り上げている特集は残念ながら少ない。原著論文を読んでもリソソーム機能の多機能性からか解析ツールも多様であり,複雑で理解しにくいところもあるかもしれない。リソソームについてもう少し踏み込んで勉強したいと思われた方に薦められるものがあれば,との思いから本企画を提案させていただいた。

リソソームカテプシン—分布と役割

著者: 内山安男

ページ範囲:P.191 - P.195

 近年,リソソームの研究の動向は,オートファジーとの関連で,また次々に同定されるリソソームまわりの機能性タンパク質の解析が進んだことで,大きく変貌してきている。筆者がリソソームと出会ったのは学部学生のころ(1968年ごろ)で,形態形成の過程でみられる細胞死の同定にリソソームが使われていた。その当時,リソソームはsuicidal bagとも呼ばれていた。筆者は,様々な組織細胞の形態を24時間のなかで解析して,細胞内オルガネラが有意に変動することを見いだし,報告した。このオルガネラの一つとしてリソソームがあった。それまでにリソソームの形態を詳細に追ったことはなく,ダイナミックな変化に驚いたことを覚えている。リソソームの周辺の解析のみならず,リソソーム自身が持つ様々なプロテアーゼの役割を見直してみることも重要と思われる。

Ⅰ.リソソームの新しい機能

成体神経幹細胞の休眠を制御しているリソソーム

著者: 小林妙子

ページ範囲:P.196 - P.201

 “自己増殖する能力”と“分化して機能細胞を生み出す能力”を持つ組織幹細胞は,われわれの体の中に常に存在し,新たな細胞を供給し続けることで組織の恒常性を維持している。脳内の神経幹細胞は,幹細胞ニッチにおいて細胞内外から様々な制御を受けていると考えられ,その制御を行っている分子基盤の解析が精力的に行われている。そのなかでも近年,リソソームが成体神経幹細胞の休眠(quiescence)を制御していることが明らかになり,リソソーム機能の新たなアウトプットとして着目されている(図1)。本稿では,成体神経幹細胞の休眠・活性化の制御におけるリソソームの役割について,最近の知見を紹介する。

マウス胚の神経幹細胞におけるリソソームの機能

著者: 湯泉直也 ,   原田雄仁

ページ範囲:P.202 - P.206

 近年,組織幹細胞において,ミトコンドリアを中心にオルガネラによる分化運命制御が注目されているが,リソソームが発生期の幹細胞で果たす機能は研究されてこなかった。本稿では,発生期におけるリソソームの機能についての一端を概説し,最近筆者らが明らかにした,マウス発生期の神経幹細胞におけるリソソームの状態や機能を詳説する。

破骨細胞における分泌リソソーム輸送の分子機構—リソソームのプロトンポンプによる小胞輸送因子のリクルート

著者: 松元奈緒美 ,   中西(松井)真弓

ページ範囲:P.207 - P.211

 周知のように,リソソームは細胞内外の不要物や異物を取り込んで分解するオルガネラである。では,分解する対象が細胞よりもはるかに大きくて細胞内に取り込めない場合,どうするのだろうか。

 骨を分解・吸収する破骨細胞は,分泌リソソームと呼ばれるよいしくみを持っている。破骨細胞は,単球・マクロファージ系由来の前駆細胞同士が融合して生じる多核の細胞で,in vitroの実験系では直径0.1mmほどまで大きくなるが,それでも骨のほうがはるかに大きい。そこで,破骨細胞はアクチンリングを介して吸盤のように骨に張りつき,リソソームが骨側の形質膜(波状縁)へ向かって移動・膜融合して骨吸収窩(骨と細胞の隙間)にリソソームの分解酵素を分泌し,コラーゲンなどの骨のタンパク質成分を分解する(図1A)1,2)。“分泌リソソーム”と呼ばれるこうしたしくみによって,分泌リソソーム膜に局在していた液胞型プロトンポンプ(V-ATPase)は形質膜に輸送され,骨吸収窩に向かってプロトンを放出する。骨吸収窩の酸性化は,リソソーム酵素が働く至適条件を与えるために,また,骨を形成しているリン酸カルシウムを溶解するために必要である1,2)。つまり,分泌リソソームにより骨吸収のための環境を整えられた骨吸収窩は,細胞外に形成された巨大なリソソームと捉えることができる。

リソソームによる高分子の新たな取り込み機構

著者: 藤原悠紀 ,   株田智弘

ページ範囲:P.212 - P.215

 絶え間ない細胞内物質の合成と分解の回転は,生命活動の根幹を成す現象の一つである。細胞内物質分解のハブであるリソソームは,その内腔にあらゆる生体高分子に対する加水分解酵素を持ち,ほぼすべての細胞内物質を分解することができる点において,他に類をみないユニークなオルガネラである。筆者らは,これまでに“リソソームがATP依存的に直接核酸を取り込み,分解する”という新たな細胞内核酸輸送・分解経路を見いだし,その分子機構や生理的・病態生理的意義を探求してきた。本稿では,この細胞内分解システムについてこれまでに明らかになってきたことや,最新の知見について概説する(図)。

リソソーム可視化から見えるリソソーム機能

著者: 石井俊輔 ,   板倉英祐

ページ範囲:P.216 - P.220

 リソソームはプロテアーゼ,グリコシダーゼ,リパーゼ,ヌクレアーゼなどの働きにより,多種の生体高分子を分解する酵素活性的機能を特徴とするオルガネラである。エンドサイトーシスやオートファジーなど複数の経路の終結点であるため,リソソームの機能は直接的にも間接的にも広範な生理的役割を担う。一方で,形態学的には特定の構造を持たない不均一なオルガネラである。本稿ではリソソーム活性の可視化方法と,そこから明らかになったリソソームの機能について紹介する。

Ⅱ.リソソームの恒常性維持機構

損傷リソソーム応答によるリソソーム恒常性の維持機構

著者: 小倉もな美 ,   吉森保 ,   中村修平

ページ範囲:P.221 - P.225

 細胞内外の多様な生体分子の分解の場であるリソソームは,取り込んだ多様な物質によりしばしば損傷を受ける。損傷リソソームは内腔から漏出したプロトンや活性酸素種,加水分解酵素により細胞内の損傷や炎症応答を惹起し,ひいては細胞死につながるため,細胞にとって非常に有害な存在となる1)。近年の研究から,細胞は損傷リソソーム応答と総称される複数の機構を駆使してこれに対処し,細胞の恒常性を維持していることが明らかになってきた。本稿では,この損傷リソソーム応答の分子機構を中心に,リソソーム恒常性の維持機構とその生理学的意義について最新の知見を含め紹介したい。

損傷リソソームの認識とユビキチン化

著者: 吉田雪子

ページ範囲:P.226 - P.229

 リソソームは,様々な加水分解酵素が生体膜で包まれた酸性オルガネラであり,細胞の外からエンドサイトーシスによって取り込まれた分子や,オートファジーで運ばれた細胞内の分子が分解される場として機能する。しかし,リソソームは,取り込まれて蓄積された物質,結晶,タンパク質凝集体などの微粒子によって破裂し,損傷を受けることもある。また,細胞質への侵入を試みる病原体による損傷も受ける場合がある。損傷を受けたリソソームは,ユビキチン化を受け,オートファジーによって除去されることが知られており,一連の反応はリソファジーと呼ばれる。本稿では,細胞がどのように,リソソームの損傷を認識し回復させるのか,特にその認識とユビキチン化に関わる分子について,最近の知見を概説する。

ストレスに対する液胞の形態変化

著者: 木村洋子

ページ範囲:P.230 - P.234

 液胞は,細胞内高分子の分解や代謝産物の貯蔵を行う一重の膜で囲まれた細胞小器官(オルガネラ)であり,哺乳類細胞のリソソームに相当する。酵母においては,液胞は大きなオルガネラであるため形態的観察が容易であり,その利点を生かしてオートファジーをはじめとして先駆的な研究が数多く行われている。液胞は環境の変化によってダイナミックに形態を変える1)。液胞の形態変化は,液胞自体の機能にとどまらず細胞の形態や機能に影響を与える可能性がある。ここでは,幾つかのストレスによる酵母液胞の形態や生理学的変化を紹介し,その分子的基盤について最近の知見を紹介する。

液胞による細胞周期制御

著者: 神唯

ページ範囲:P.235 - P.240

 酵母の液胞は細胞小器官(オルガネラ)の一つであり,機能としては分解を伴う有機物の再利用,栄養貯蔵,浸透圧調整,pH調整,更には種々のシグナル伝達の足場になっている1-3)。近年,それら従来からの既知の機能に加え,筆者らの研究により,出芽酵母において液胞の存在と細胞周期G1期進行との関連性が明らかになってきた4)。本稿では,出芽酵母の液胞と細胞周期進行との関わりについて述べたのちに,他の生物種での知見,更には今後の展望について述べたい。

Ⅲ.リソソームと疾患

ライソゾーム病と創薬

著者: 月本準 ,   伊藤孝司

ページ範囲:P.241 - P.245

 ライソゾーム病は,リソソーム内に存在する酵素類の遺伝的欠損が原因である先天性代謝異常症である。リソソームは細胞内のタンパク質や糖質,脂質などを分解する機能を持った細胞小器官(オルガネラ)であり,内部ではグリコシダーゼ,プロテアーゼ,リパーゼ,ホスファターゼ,ヌクレアーゼなどの酵素が基質を分解している。リソソーム内部はプロトンポンプによってpH5程度の酸性に保たれており1),リソソーム酵素の多くはこのpH付近に至適pHを持つ。疾患にもよるが,ライソゾーム病の患者数は新生児10万人当たり1人程度の確率で発見される。わが国では,31種類のライソゾーム病が厚生労働省の難病に指定されている。臨床症状としては,関節の動きが悪い,運動機能,精神機能の発達が遅いなどの症状から始まり,重篤な心不全,腎不全,肝機能障害などが現れ,多くの場合は成人を迎える前に死亡する2)。検査方法としては,血球細胞や培養患者皮膚線維芽細胞を用いた酵素活性測定,遺伝子検査などがあるが,治療法のない疾患も多いため診断に至らないケースもある。本稿では,リソソーム酵素の基礎,ライソゾーム病治療法の現状について概説し,今後の治療に関する展望について紹介する。

損傷リソソームとてんかん

著者: 青戸一司 ,   才津浩智

ページ範囲:P.246 - P.250

 本稿では,リソソームに関わる遺伝子異常によっててんかんを発症する疾患について概説し,最近筆者らが発達性およびてんかん性脳症の患者から見いだしたATP6V0A1変異と,患者と同様の変異を持ったモデルマウスの解析について説明する。更に,発症機序から明らかになったことにより,リソソームを標的としたてんかんの遺伝子治療の可能性について考察する。

リソソームとがん浸潤

著者: 南ジンミン ,   吳秉修 ,   小野寺康仁

ページ範囲:P.251 - P.255

 がんは日本人の死因の第1位となっており,治療技術の進歩により生存率は改善してきたが,浸潤・転移を伴う場合は根治に至らないケースも少なくない。がん細胞の浸潤は,転移の引き金にもなるため,がん患者の予後を決定する要因の一つと考えられている。がん浸潤には,浸潤突起の形成およびプロテアーゼなどによる細胞外マトリックスの分解と細胞外微小環境のリモデリングが密接に関係している。

 近年,がん研究において,様々なプロテアーゼを豊富に包含するリソソームに注目が集まってきている。本稿では,“がん細胞の浸潤と治療への抵抗性”におけるリソソームの役割とその分子メカニズムに関する最新の知見を紹介し,将来の展望について概説する。

パーキンソン病とリソソーム

著者: 小池正人

ページ範囲:P.256 - P.260

 リソソームは,細胞内外の不要な物質や細胞小器官(オルガネラ)の分解を行う内部が酸性のオルガネラである。リソソームの加水分解酵素をコードする遺伝子の変異は,ライソゾーム病と総称される各種希少疾患の原因となる。加えて,リソソームの機能異常はより一般的な神経変性疾患の発症とも関連することが明らかになってきた1)。本稿では,そのうちパーキンソン病との関連について紹介する。

 パーキンソン病(Parkinson's disease;PD)は静止時振戦,固縮,無動,姿勢反射障害から成るパーキンソニズムを呈する神経変性疾患で,病理学的にはレビー小体と呼ばれる封入体を伴う黒質の神経細胞の脱落を特徴とする。PDはアルツハイマー病に次いで頻度の高い神経変性疾患である。PDの多くは孤発性であるが,単一遺伝子異常に伴う遺伝性PDも存在し,現在までにPark1-24のタイプが報告されている(表)2,3)。遺伝性PDの原因遺伝子でリソソーム系と関連するものについては,①マイトファジーと関連するもの,②リソソーム膜タンパク質,③リソソーム酵素,④細胞内小胞輸送に大別することが可能である。更に,リソソーム酵素のグルコセレブロシターゼをコードするGBAの変異は孤発性PDのリスク因子である(図1)3)。本稿では,これらを中心に紹介したい。

エンドリソソームを標的とする新たな炎症制御戦略

著者: 小林俊彦 ,   反町典子

ページ範囲:P.261 - P.266

 しばしば“garbage bag”にたとえられてきたリソソームは,細胞にとって不要な物質を分解して再利用するオルガネラとして長きにわたって認識されてきた1)。しかし近年,リソソームの概念は大きく拡張し,様々な研究領域にまたがって重要な研究対象となっている。とりわけ,栄養代謝とシグナル伝達という細胞の生存と機能発現において最も基本的かつ必須の制御機能をつかさどることで,リソソーム機能の変容は個体の恒常性と病態制御に大きなインパクトをもたらす。更に,多くの疾患においてその病態形成を担う免疫細胞では,他の細胞種とは異なる,ユニークなリソソーム制御機構が存在するため,免疫細胞のリソソームは安全域の広い疾患治療標的としても注目される。本稿では,免疫細胞の機能発現と炎症病態形成においてエンドソーム・リソソームシステムが果たす役割を解説し,リソソーム局在型アミノ酸トランスポーターの機能と治療標的としての大きな可能性を紹介する。

連載講座 ヒトを知るモデル動物としてのゼブラフィッシュ-5

イメージングによる循環器発生機構の解明

著者: 中嶋洋行 ,   望月直樹

ページ範囲:P.267 - P.271

 循環器疾患の病態解明のためのゼブラフィッシュの有用性は,遺伝子や分子の機能を個体で調べられるだけではなく,個々の細胞の振る舞いを調べることが可能な点である。細胞外環境と細胞内情報伝達系の制御に従って臓器形成や維持がなされているのか? 個々の細胞や細胞周囲との協調や競合はいかに調節されているのか? などをイメージングにより観察することができる有用なモデルである。特に循環器(心臓,脈管)形成は,他臓器形成に先行する。酸素や栄養素の供給が不可欠だからである。

解説

進化的新機軸としての哺乳類の顔

著者: 東山大毅

ページ範囲:P.272 - P.277

 哺乳類は可動式の鼻を持つことで特徴づけられる。これは,上あごの先に直接鼻孔が開いているような爬虫類や両生類の顔とは決定的に異なる特徴である。こうした哺乳類特有の顔の進化は長い間見過ごされてきたが,近年筆者らは比較発生学や古生物学的な手法を用い,哺乳類顔成立の背景に劇的な形態学的変更が隠されていたことを見いだした1)

仮説と戦略

老化細胞を殺して若返る

著者: 城村由和 ,   荒谷紗絵 ,   中西真

ページ範囲:P.278 - P.282

 人はなぜ老いるのか? この誰もが必ず経験する生命現象は,時の権力者らにより強い興味の対象となった最も古い科学的命題の一つである。しかしながら,現代科学をもってしてもこの疑問に対して多くは回答できない。近年の研究から,加齢に伴う臓器・組織の微小慢性炎症が個体の老化の原因の一つであることがわかってきた。更に老化細胞が分泌する炎症性サイトカインが微小慢性炎症に大きく関わっていることも提唱されている。本稿では,老化細胞を標的としてこれを除去することで,慢性炎症を抑制して老化を改善・予防する可能性について概説する。

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目次

ページ範囲:P.189 - P.189

財団だより/次号予告

ページ範囲:P.283 - P.283

あとがき

著者: 松田道行

ページ範囲:P.284 - P.284

 私事で恐縮ですが,新学期になり病理総論の講義が始まりました。毎年最初の授業で,教室を創った藤浪鑑教授の話をします。藤浪教授は日本住血吸虫症撲滅の功績で幾多の賞の栄誉に浴されました。しかし,その功績はいまやほとんど忘れられ,「皆の興味を持たない分野に開拓の余地あり」として始めた藤浪肉腫ウイルスの研究が,いま,多くの研究者に知られているという歴史は,研究というものの本質を理解するうえで大事なことだと思うからです。リソソームの研究もまた長い「皆の興味を持たない分野」である時代を経て,脚光を浴びています。ほとんどありとあらゆる生物学的事象に絡んでいると言ってもよいくらいでしょう。「皆の興味を持たない分野」が脚光を浴びはじめるのは下剋上のようなわくわく感があって研究の醍醐味を感じさせてくれます。

 最後になりましたが,ご多忙中のところをご寄稿いただいた諸先生方にお礼申し上げます。また,若返りへの夢を抱かせる研究を紹介いただいた城村先生,荒谷先生,中西先生,哺乳類の顔の進化を解説いただいた東山先生,連載講座を執筆いただいた中嶋先生,望月先生にも改めてお礼申し上げます。

基本情報

生体の科学

出版社:株式会社医学書院

電子版ISSN 1883-5503

印刷版ISSN 0370-9531

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