臨床泌尿器科77巻5号

2023年04月発行

特集 どこまで変わるの？　腎細胞癌診療の進歩

〈薬物治療〉

VHL遺伝子変異を標的とした創薬―HIF-2α阻害薬の開発

著者： 桐澤崇宏¹ 今井亨² 中村英二郎¹

所属機関： ¹国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院泌尿器・後腹膜腫瘍科 ²国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院腫瘍内科

ページ範囲：P.388 - P.393

文献概要

▶ポイント

・これまでの研究で淡明細胞型腎細胞癌においてHIF-2がドライバーとして働くことが明らかとなった．

・現在，HIF-2α阻害薬であるbelzutifanのmccRCCにおける臨床開発が進められている．

参考文献

1） Cancer Genome Atlas Research Network : Comprehensive Molecular Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Nature 499 : 43-49, 2013

2） Sato Y, et al : Integrated Molecular Analysis of Clear-Cell Renal Cell Carcinoma. Nat Genet 45 : 860-867, 2013

3） Kaelin WG Jr : Molecular Basis of the VHL Hereditary Cancer Syndrome. Nat Rev Cancer 2 : 673-682, 2002

4） Kaelin WG Jr : The von Hippel-Lindau Tumour Suppressor Protein : O2 Sensing and Cancer. Nat Rev Cancer 8 : 865-873, 2008

5） Latif F, et al : Identification of the von Hippel-Lindau Disease Tumor Suppressor Gene. Science 260 : 1317-1320, 1993

6） Gnarra JR, et al : Mutations of the VHL Tumour Suppressor Gene in Renal Carcinoma. Nat Genet 7 : 85-90, 1994

7） Iwai K, et al : Identification of the von Hippel-Lindau Tumor-Suppressor Protein as Part of an Active E3 Ubiquitin Ligase Complex. Proc Natl Acad Sci USA 96 : 12436-12441, 1999

8） Maxwell PH, et al : The Tumour Suppressor Protein VHL Targets Hypoxia-Inducible Factors for Oxygen-Dependent Proteolysis. Nature 399 : 271-275, 1999

9） Keith B, et al : HIF1α and HIF2α : Sibling Rivalry in Hypoxic Tumour Growth and Progression. Nat Rev Cancer 12 : 9-22, 2011

10） Uemura H, et al : MN/CA IX/G250 as a Potential Target for Immunotherapy of Renal Cell Carcinomas. Br J Cancer 81 : 741-746, 1999

11） Takahashi A, et al : Markedly Increased Amounts of Messenger RNAs for Vascular Endothelial Growth Factor and Placenta Growth Factor in Renal Cell Carcinoma Associated with Angiogenesis. Cancer Res 54 : 4233-4237, 1994

12） Iliopoulos O, et al : Negative Regulation of Hypoxia-Inducible Genes by the von Hippel-Lindau Protein. Proc Natl Acad Sci USA 93 : 10595-10599, 1996

13） Yang JC, et al : A Randomized Trial of Bevacizumab, an Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Antibody, for Metastatic Renal Cancer. N Engl J Med 349 : 427-434, 2003

14） Kerbel R, et al : Clinical Translation of Angiogenesis Inhibitors. Nat Rev Cancer 2 : 727-739, 2002

15） Choueiri TK, et al : Targeting the HIF2-VEGF Axis in Renal Cell Carcinoma. Nat Med 26 : 1519-1530, 2020

16） Kondo K, et al : Inhibition of HIF Is Necessary for Tumor Suppression by the von Hippel-Lindau Protein. Cancer Cell 1 : 237-246, 2002

17） Shen C, et al : Genetic and Functional Studies Implicate HIF1α as a 14q Kidney Cancer Suppressor Gene. Cancer Discov 1 : 222-235, 2011

18） Wallace EM, et al : A Small-Molecule Antagonist of HIF2α Is Efficacious in Preclinical Models of Renal Cell Carcinoma. Cancer Res 76 : 5491-5500, 2016

19） Cho H, et al : On-Target Efficacy of a HIF-2α Antagonist in Preclinical Kidney Cancer Models. Nature 539 : 107-111, 2016

20） Courtney KD, et al : Phase I Dose-Escalation Trial of PT2385, a First-in-Class Hypoxia-Inducible Factor-2alpha Antagonist in Patients with Previously Treated Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 36 : 867-874, 2018

21） Jonasch E, et al : Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel-Lindau Disease. N Engl J Med 385 : 2036-2046, 2021

22） Takamori H, et al : The Development of Drugs Targeting HIF Against Tumor Cells with VHL Mutation : The Story of 127 Years. Cancer Sci. 2023 Jan 17. doi : 10.1111/cas.15728