ログイン
ランキング
お知らせ
ログイン
文献詳細
今月の臨床 骨粗鬆症をめぐる新しい話題
予防・治療法
文献概要
はじめに
ホルモン補充療法は，その危険性がクローズアップされ転換期を迎えている．その理由の根底には，心・血管疾患への一次予防を目的とした前方視的大規模無作為臨床試験であるWomen's Health Initiative（WHI）の2002年の結果がある（表1）．女性ホルモンに子宮内膜癌発症予防のために合成黄体ホルモンを併用したHRTでは大腿骨頸部骨折の発症を減少することが確かめられたが，冠動脈疾患・脳梗塞，乳癌，肺塞栓症のリスクを上げることも明らかになった1）．この臨床試験の結果より，FDAでは，ホルモン補充療法は更年期症状の治療目的のみで利用されるべきで，心・血管疾患の予防目的で行うべきではないと勧告している．しかしながら，子宮摘出後に女性ホルモンだけを投与したERTの影響をみた2004年のWHIの結果では，脳梗塞のリスクは上がるものの，冠動脈疾患，乳癌，肺塞栓症のリスクは上がらなかった2）．
心・血管を保護する作用のある女性ホルモンが低下する閉経そのものが，心・血管疾患のリスクファクターであることは数多くの疫学的事実，観察的研究，および実験結果より論を俟たないが，女性ホルモンの投与方法が問題である．選択的エストロゲン受容体調節薬（selective estrogen receptor modulator : SERM）であるラロキシフェンは，骨・脂質代謝にはエストロゲンアゴニストとして，乳腺・子宮内膜にはエストロゲンアンタゴニストとして作用する性腺に影響を与えない理想的なエストロゲン製剤であり3），次世代のホルモン補充療法薬として注目されている．本稿では，ラロキシフェンの副効用として骨以外の組織（乳腺，子宮内膜，卵巣，血管）に及ぼす作用とラロキシフェンの副作用について紹介する．
ホルモン補充療法は，その危険性がクローズアップされ転換期を迎えている．その理由の根底には，心・血管疾患への一次予防を目的とした前方視的大規模無作為臨床試験であるWomen's Health Initiative（WHI）の2002年の結果がある（表1）．女性ホルモンに子宮内膜癌発症予防のために合成黄体ホルモンを併用したHRTでは大腿骨頸部骨折の発症を減少することが確かめられたが，冠動脈疾患・脳梗塞，乳癌，肺塞栓症のリスクを上げることも明らかになった1）．この臨床試験の結果より，FDAでは，ホルモン補充療法は更年期症状の治療目的のみで利用されるべきで，心・血管疾患の予防目的で行うべきではないと勧告している．しかしながら，子宮摘出後に女性ホルモンだけを投与したERTの影響をみた2004年のWHIの結果では，脳梗塞のリスクは上がるものの，冠動脈疾患，乳癌，肺塞栓症のリスクは上がらなかった2）．
心・血管を保護する作用のある女性ホルモンが低下する閉経そのものが，心・血管疾患のリスクファクターであることは数多くの疫学的事実，観察的研究，および実験結果より論を俟たないが，女性ホルモンの投与方法が問題である．選択的エストロゲン受容体調節薬（selective estrogen receptor modulator : SERM）であるラロキシフェンは，骨・脂質代謝にはエストロゲンアゴニストとして，乳腺・子宮内膜にはエストロゲンアンタゴニストとして作用する性腺に影響を与えない理想的なエストロゲン製剤であり3），次世代のホルモン補充療法薬として注目されている．本稿では，ラロキシフェンの副効用として骨以外の組織（乳腺，子宮内膜，卵巣，血管）に及ぼす作用とラロキシフェンの副作用について紹介する．
参考文献
1） Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators : Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women : principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 288 : 321─33, 2002
2） Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators : Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 291 : 1701─1712, 2004
3） Ohmichi M, Tasaka K, Kurachi H, et al : Molecular mechanism of action of selective estrogen receptor modulator in target tissues. Endocrine J 52 : 161─167, 2005
4） Cauley JA, Norton L, Lippman ME, et al : Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene : 4─year results from the MORE trial. Multiple outcomes of raloxifene evaluation. Breast Cancer Res Treat 65 : 125─134, 2001
5） Martino S, Cauley JA, Barrett─Connor E, et al : Continuing outcomes relevant to Evista : breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst 96 : 1751─1761, 2004
6） Kawagoe J, Ohmichi M, Takahashi T, et al : Raloxifene inhibits estrogen─induced up─regulation of telomerase activity in a human breast cancer cell line. J Biol Chem 278 : 43363─43372, 2003
7） Vogel VG : Follow─up of the breast cancer prevention trial and the future of breast cancer prevention efforts. Clin Cancer Res 7 : 4413s─4418s, 2001
8） Lacey JV Jr, Mink PJ, Lubin JH, et al : Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer. JAMA 288 : 334─341, 2002
9） Rao B R, Slotman B J : Endocrine role in ovarian cancer. Endocr Relat Cancer 3 : 309─326, 1996
10） Neven P, Goldstein SR, Ciaccia AV, et al : The effect of raloxifene on the incidence of ovarian cancer in postmenopausal women. Gynecol Oncol 85 : 388─390, 2002
11） Ohmichi M, Ikegami H, Kurachi H, et al : Effects of bezafibrate and simvastatin on plasma lipoproteins in hypercholesterolemia resistant to hormone replacement therapy. Maturitas 38 : 279─286, 2001
12） Ridker PM, Hennekens CH, Rifai N, et al : Hormone replacement therapy and increased plasma concentration of C─reactive protein. Circulation 17 : 713─716, 1999
13） Riggs BL, Hartmann LC : Selective estrogen─receptor modulators─Mechanisms of action and application to clinical practice. N Engl J Med 348 : 618─629, 2003
14） Ohmichi M, Kanda Y, Hisamoto K, et al : Rapid changes of flow─mediated dilatation after surgical menopause. Maturitas 44 : 125─131, 2003
15） Hisamoto K, Ohmichi M, Kurachi H, et al : Estrogen induces the Akt─dependent activation of endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. J Biol Chem 276 : 3459─3467，2001
16） Hisamoto K, Ohmichi M, Kanda Y, et al : Induction of endothelial nitric oxide synthase phosphorylation by the raloxifene analog LY117018 is differentially mediated by Akt and extracellular signal─regulated protein kinase in vascular endothelial cells. J Biol Chem 276 : 47642─47649，2001
17） Oishi A, Ohmichi M, Takahashi K, et al : Medroxyprogesterone acetate attenuates estrogen─induced nitric oxide production in human umbilical vein endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 324 : 193─198, 2004
18） Barrett─Connor E, Grady D, Sashegyi A, et al : Raloxifene and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women : four─year results from the MORE（Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation）randomized trial. JAMA 287 : 847─857, 2002
19） Mosca L, Barrett─Connor E, Wenger NK, et al : Design and methods of the Raloxifene Use for The Heart（RUTH）study. Am J Cardiol 88 : 392─395, 2001
20） Kung AW, Chao HT, Huang KE, et al : Efficacy and safety of raloxifene 60 milligrams／day in postmenopausal Asian women. J Clin Endocinol Metab 88 : 3130─3136, 2003
掲載誌情報
