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今月の臨床 ピル─エビデンスに基づいて新ガイドラインを読み解く
文献概要
はじめに1）
ピル（経口避妊薬）は，1960年に米国で初めて市場に出るが，当時は避妊効果発現機構や副作用の詳細が現在ほど明らかではなく，排卵抑制を確実にし，服用中の破綻出血や無月経の出現をなくすために，性ステロイド剤（エストロゲン＋黄体ホルモン剤）の含量の多いものが用いられた．その結果，2/3は悪心，嘔吐の副作用のため中断した．また副作用が明らかとなり，強力な新しい合成ステロイド剤が開発され，1964年には含量の少ないピルが作られた（中用量ピル）．エストロゲンとしてメストラノールはエチニルエストラジオール（EE2）へ代謝され作用し，黄体ホルモン剤にはノルエチンドロンに代謝され作用するものもあり，これらの代謝に個人差（効果差）が生じる．また，エストロゲンや黄体ホルモン剤は血栓性塞栓症のリスクがあるため，日本では1996年以降，エストロゲンとしてEE2，黄体ホルモン剤としてプロトタイプや新規開発したものを用い，含量を減らし，1～3相性の排卵抑制や月経出現を確実にした低用量ピルが市場に出た．
ピルは，エストロゲンは含量を相対的に多くすると子宮内膜を増殖させ月経過多にするため，用量を少なくし，黄体ホルモン剤（抗エストロゲン剤）の作用を相対的優位にするように作られている．そのため，エストロゲン作用（細胞増殖）に対しては抑制的であり，残りは黄体ホルモン剤の作用とその構造に由来するアンドロゲン作用（微量）が出現する可能性がある．そのため，エストロゲンにより増殖性の強い子宮内膜，多くの因子により細胞増殖・分化をコントロールされる乳腺や肝細胞・子宮頸部腺上皮・下垂体前葉，そのほかに子宮筋や子宮頸部扁平上皮，またピルによる排卵抑制が起こる卵巣があり，エストロゲンや黄体ホルモンのレセプター機序の存在とも関係し，ピルの癌への作用が異なる．
ピルに使用されるステロイド剤，特にエストロゲンは癌のイニシエイターでなく，プロモーターと考えられ，あるとするなら，腫瘍効果は使用期間と関係し，用量依存性である．
ピルは40年以上使用され，前方視的，後方視的に疫学調査が腫瘍発生との関係においてなされてきた．生殖期初期にピルを服用した高齢女性はまだいないので，調査は60歳以下の女性に限られることになる．日本でのピル服用者は少なく，避妊のためのピル服用者は対象の数％に過ぎず，十分な疫学調査が行われず，ピル使用頻度の高い諸外国の調査の総説2）を参考にせざるを得ない現状がある．
ピル（経口避妊薬）は，1960年に米国で初めて市場に出るが，当時は避妊効果発現機構や副作用の詳細が現在ほど明らかではなく，排卵抑制を確実にし，服用中の破綻出血や無月経の出現をなくすために，性ステロイド剤（エストロゲン＋黄体ホルモン剤）の含量の多いものが用いられた．その結果，2/3は悪心，嘔吐の副作用のため中断した．また副作用が明らかとなり，強力な新しい合成ステロイド剤が開発され，1964年には含量の少ないピルが作られた（中用量ピル）．エストロゲンとしてメストラノールはエチニルエストラジオール（EE2）へ代謝され作用し，黄体ホルモン剤にはノルエチンドロンに代謝され作用するものもあり，これらの代謝に個人差（効果差）が生じる．また，エストロゲンや黄体ホルモン剤は血栓性塞栓症のリスクがあるため，日本では1996年以降，エストロゲンとしてEE2，黄体ホルモン剤としてプロトタイプや新規開発したものを用い，含量を減らし，1～3相性の排卵抑制や月経出現を確実にした低用量ピルが市場に出た．
ピルは，エストロゲンは含量を相対的に多くすると子宮内膜を増殖させ月経過多にするため，用量を少なくし，黄体ホルモン剤（抗エストロゲン剤）の作用を相対的優位にするように作られている．そのため，エストロゲン作用（細胞増殖）に対しては抑制的であり，残りは黄体ホルモン剤の作用とその構造に由来するアンドロゲン作用（微量）が出現する可能性がある．そのため，エストロゲンにより増殖性の強い子宮内膜，多くの因子により細胞増殖・分化をコントロールされる乳腺や肝細胞・子宮頸部腺上皮・下垂体前葉，そのほかに子宮筋や子宮頸部扁平上皮，またピルによる排卵抑制が起こる卵巣があり，エストロゲンや黄体ホルモンのレセプター機序の存在とも関係し，ピルの癌への作用が異なる．
ピルに使用されるステロイド剤，特にエストロゲンは癌のイニシエイターでなく，プロモーターと考えられ，あるとするなら，腫瘍効果は使用期間と関係し，用量依存性である．
ピルは40年以上使用され，前方視的，後方視的に疫学調査が腫瘍発生との関係においてなされてきた．生殖期初期にピルを服用した高齢女性はまだいないので，調査は60歳以下の女性に限られることになる．日本でのピル服用者は少なく，避妊のためのピル服用者は対象の数％に過ぎず，十分な疫学調査が行われず，ピル使用頻度の高い諸外国の調査の総説2）を参考にせざるを得ない現状がある．
参考文献
1）玉舎輝彦:黄体ホルモン剤による避妊とは．性ステロイドホルモンがわかる．pp144-152，金芳堂，京都，1999
2）Daniel R, Mischell Jr:Contraception. Reproductive Endocrinology. 5th ed（ed by Strauss ?, JF, Barbieri R）. pp899-938, Elesevier, Philadelphia, 2004
3）Schlesselman JJ:Net effect of oral contreceptive use on the risk of cancer in women in the United States. Obstet Gynecol 85:793-780, 1995
4）Centers for Disease Contral:Conbination oral contraceptives use and risk of endometrial cancer. JAMA 257:976-978, 1987
5）Hannaford PC:The risk of serious illness among oral contraceptive uses:evidence from the RCHP oral contraceptive study. Br J Gen Pract 48:1657-1659, 1999
6）Beral V, Hermon C, Kay C, et al:Mortality associated with oral contraceptive use:25-year follow-up of cohort of 46,000 women from Royal College of General Practitioners’ oral contraception study. Br Med J 318:969-972, 1999
7）Voigt LF, Deng Q, Weiss NS:Recency, duration, and progestin content of oralcontraceptives in relation to the incidence of endometrial cancer. Cancer Causes Control 5:227-231, 1994
8）Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer:Breast cancer and hormonal contraceptives. Collaborative reanalysis of individual data on 53,297 women with breast cancer and 100,239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 347:1713- 1727, 1996
9）Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer:Breast cancer and hormonal contraceptives:Further results. Contraception 54:1S-10S, 1996
10）Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG, et al:Oral contraceptives and risk of breast cancer. N Engl J Med 342:2025-2028, 2002
11）Narod SA, Risch H, Moslehi R, et al:Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. N Engl J Med 339:424-428, 1998
12）Althuis MD, Brogan DR, Coates RJ, et al:Hormonal content and potency of oral contraceptives and breast cancer risk among young women. Brit J Cancer 88:50-57, 2003
13）Forman D, Vincent TJ, Doll R:Cancer of the liver and the use of oral contraceptives. Br Med J 292:1357-1360, 1986
14）Neuberger J, Forman D, Dollk, et al:Oral contraceptive and hepatocellular carcinoma. Br Med J 292:1355-1360, 1986
15）World Health Organization:Combined oral contraceptives and liver cancer. Int J Cancer 43:254-258, 1989
16）Pituitary Adenoma Study Group:Pituitary adenomas and oral contraceptives:A multicenter case-contral study. Fertil Steril 39:753-760, 1983
17）Hankinson SE, Colditz GA, Hunter DJ, et al:A quantitative assessment of oral contraceptive use and risk of ovarian cancer. Obstet Gynecol 80:708-712, 1992
18）Ness RB, Grisso JA, Klapper J, et al:Risk of ovarian cancer in relation to estrogen and progestin dose and use char acteristics of oral contraceptives. Am J Epidermiol 152:233-238, 2000
19）Rosenberg J, Palmer JR, Lesko SM, et al:Oral contraceptive use and risk of myocardial infarction. Am J Epidemiol 131:1009-1012, 1990
20）Jacobs IJ, Skates SJ, MacDonald N, et al:Screening for ovarian caner. A pilot randomized controlled trial. Lancet 353:1207-1210, 1999
21）Westhoff C, Britton JA, Gammon MD, et al:Oral contraceptives and benign ovarian tumors. Am J Epidermiol 152:242-248, 2000
22）Shoham Z:Epidemiology, etiology, and fertility drugs in ovarian epithelial carcinoma:Where are we today? Fertil Steril 62:433-448, 1994
23）Whittemore AS, Harris R, Itngre J:Characteristics relating to ovarian cancer risk:collaborative analysis of 12 US case-control studies.?. Invasive epithehal ovarian cancers in white women. Collaborative Ovarian Cancer Group. Am J Epidemiol 136:1184-2203, 1992
24）Wakeleg KE, Grendys EC:Reproductive technologies and risk of ovarian cancer. Curr Opin Obstet Gynecol 12:43-47, 2000
25）Venn A, Watson L, Bruinsma F, et al:Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro fertilization. Lancet 354:1586-1590, 1999
26）Moreno V, Bosch FX,Munbor N, et al:Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection:The IARC multicentric case-control study. Lancet 359:10-15, 2002
27）Brinton LA, Reeves WC, Brenes MM, et al:Oral contraceptive use and risk of invasive cervical cancer. Int J Epidermiol 19:4-8, 1990
28）Thomas DB, Ray RM and the World Health Organization:Collaborative study of neoplasia and steroid contraceptives and invasive adenocarcinomas and adenosquamous carcinomas of the uterine cervix. Am J Epidemiol 144:281-289, 1996
29）Ursin G, Peters RK, Henderson BE, et al:Oral contraceptive use and adenocarcinoma of cervix. Lancet 344:1390-1393, 1994
30）Kjaer SK, Engholm G, Dahl C, et al:Case-control study of risk factors for cervical squamous-cell neoplasia in Denmark. ?Role of oral contraceptive use. Cancer Cause Control 4:513-516, 1993
31）Fernandez E, LA Vecchia C, Balducci A, et al:Oral contraceptives and colorectal cancer risk:A meta-analysis. Br J Cancer 84:722-728, 2001
32）Writing Group for Women's Health Initiative Investigators:Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 288:321-333, 2002
33）Bardin A, Boulle N, Lazennec, G, et al:Loss of ER b expression as a common step in estrogen-dependent tumor progression. Endocrine-Related Cancer 11:537-551, 2004
34）Karagas MR, Stukel TA, Dykes J, et al:A pooled analysis of 10 case-control studies of melanoma and oral contracetive use. Br J Cancer 86:85-89, 2002
35）Hannaford PC, Villard-Mackintosh L, Vessey MP, et al:Oral contraceptives and malignant melanoma. Br J Cancer 63:430-435, 1991
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