文献詳細
今月の臨床 ここまできた分子標的治療
分子標的治療のターゲット
文献概要
はじめに
1980年代,遺伝学を基にした生物学の躍進によりがん遺伝子が続々と同定され,さらにその遺伝子産物の多くが細胞増殖シグナル伝達分子のホモログであることが明らかになっていくにしたがい,がんの進展には正常な細胞増殖機構を制御しているタンパク質(プロトオンコジーン)の発現量や構造異常(がん遺伝子)が密接に関連していることが示された.その結果,がん遺伝子産物や細胞増殖シグナル伝達分子を標的とする“分子標的薬”は,従来の細胞傷害性の抗がん剤とは異なり優れた選択性が期待できると考えられるようになった.
ポストゲノム時代に突入した今,分子標的志向の創薬研究は,マイクロアレイによる新たな腫瘍マーカーの探索やケミカルゲノミクスを駆使した全タンパク質機能の解析により,疾患原因因子の網羅的同定とそれらを標的とした薬剤開発を目指すいわゆる次世代ゲノム創薬へと発展している.本稿では,細胞増殖を阻害する標的としてプロテインキナーゼ,ファルネシルトランスフェラーゼ,プロテアソーム,分子シャペロン,ヒストンデアセチラーゼに注目し,それぞれに対する分子標的薬の開発状況を概説する.
1980年代,遺伝学を基にした生物学の躍進によりがん遺伝子が続々と同定され,さらにその遺伝子産物の多くが細胞増殖シグナル伝達分子のホモログであることが明らかになっていくにしたがい,がんの進展には正常な細胞増殖機構を制御しているタンパク質(プロトオンコジーン)の発現量や構造異常(がん遺伝子)が密接に関連していることが示された.その結果,がん遺伝子産物や細胞増殖シグナル伝達分子を標的とする“分子標的薬”は,従来の細胞傷害性の抗がん剤とは異なり優れた選択性が期待できると考えられるようになった.
ポストゲノム時代に突入した今,分子標的志向の創薬研究は,マイクロアレイによる新たな腫瘍マーカーの探索やケミカルゲノミクスを駆使した全タンパク質機能の解析により,疾患原因因子の網羅的同定とそれらを標的とした薬剤開発を目指すいわゆる次世代ゲノム創薬へと発展している.本稿では,細胞増殖を阻害する標的としてプロテインキナーゼ,ファルネシルトランスフェラーゼ,プロテアソーム,分子シャペロン,ヒストンデアセチラーゼに注目し,それぞれに対する分子標的薬の開発状況を概説する.
参考文献
1)Johnston JB, Navaratnam S, Pitz MW, et al : Targeting the EGFR pathway for cancer therapy. Curr Med Chem 13 : 3483─3492, 2006
2)Rock EP, Goodman V, Jiang JX, et al : Food and Drug Administration drug approval summary : Sunitinib malate for the treatment of gastrointestinal stromal tumor and advanced renal cell carcinoma. Oncologist 12 : 107─113, 2007
3)Kantarjian HM, Talpaz M, Giles F, et al : New insights into the pathophysiology of chronic myeloid leukemia and imatinib resistance. Ann Intern Med 145 : 913─923, 2006
4)Hennequin LF, Allen J, Breed J, et al : N─(5─chloro─1,3─benzodioxol─4─yl)─ 7─[2─(4─methylpiperazin─1─yl)ethoxy]─5─(tetrahydro─2H─pyran─4─yloxy)quinazolin─4─amine, a novel, highly selective, orally available, dual─specific c─Src/Abl kinase inhibitor. J Med Chem 49 : 6465─6488, 2006
5)Wilhelm S, Carter C, Lynch M, et al : Discovery and development of sorafenib : a multikinase inhibitor for treating cancer. Nat Rev Drug Discov 5 : 835─844, 2006
6)Nordqvist C : VioQuest Pharmaceuticals Announces Phase I/ IIa Trial And Enrollment Updates For Akt Inhibitor VQD─002. Medical News Today(on line): newsID : 69239, 2007
7)Swannie HC, Kaye SB : Protein kinase C inhibitors. Curr Oncol Rep 4 : 37─46, 2002
8)Schwartz GK, Shah MA : Targeting the cell cycle : a new approach to cancer therapy. J Clin Oncol 23 : 9408─9421, 2005
9)Warner SL, Gray PJ, Von Hoff DD : Tubulin─associated drug targets : Aurora kinases, polo─like kinases, and others. Semin Oncol 33 : 436─448, 2006
10)Appels NM, Beijnen JH, Schellens JH : Development of farnesyl transferase inhibitors : a review. Oncologist 10 : 565─578, 2005
11)Nencioni A, Grunebach F, Patrone F, et al : Proteasome inhibitors : antitumor effects and beyond. Leukemia 21 : 30─36, 2007
12)Dancey JE : Therapeutic targets : MTOR and related pathways. Cancer Biol Ther 5 : 1065─1073, 2006
13)Goetz MP, Toft DO, Ames MM, et al : The Hsp90 chaperone complex as a novel target for cancer therapy. Ann Oncol 14 : 1169─1176, 2003
14)Marks PA, Richon VM, Miller T, et al : Histone deacetylase inhibitors. Adv Cancer Res 91 : 137─168, 2004
掲載誌情報