臨床婦人科産科61巻10号

2007年10月発行

今月の臨床 ここまできた分子標的治療

分子標的治療のターゲット

3．血管新生

著者： 渋谷正史¹

所属機関： ¹東京医科歯科大学分子腫瘍医学

ページ範囲：P.1234 - P.1239

文献概要

はじめに
　癌を中心とする多くの疾患において，病的血管新生が悪性化に重要な役割を果たすことが明らかになってきた．1970年代，米国のFolkman博士は固形癌が血管に強く依存して増殖することを示し，「癌の血管新生阻害療法」を提唱した．血管新生には種々の因子が関与するが，そのなかでもVEGF（vascular endothelial growth factor : 血管内皮増殖因子）とその受容体は中心的役割を果たす^{1, 2）}（図1）．これらの事実を背景に，病的血管に対する多くの分子標的治療が試みられ，2003年，ついに抗VEGF中和抗体（Avastin）が直腸・大腸癌患者の生存期間を著しく延長させることが明らかにされた^3）．2007年現在，抗VEGF中和抗体は直腸・大腸癌患者と肺腺癌患者に，低分子チロシンキナーゼ阻害剤は腎癌患者に，薬剤として承認されている．一方，VEGF─C／D─VEGFR3はリンパ管新生を制御しており，この系に対する阻害剤も癌転移抑制剤として期待されている^4）．本稿では，VEGFとVEGF受容体系の概略を述べたあと，血管の分子標的療法の現状と将来を考察してみたい．

参考文献

1）Ferrara N : Vascular endothelial growth factor : basic science and clinical progress. Endocr Rev 25 : 581─611, 2004

2）Shibuya M, Claesson─Welsh L : Signal transduction by VEGF receptors in regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. Exp Cell Res 312 : 549─560, 2006

3）Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al : Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350 : 2335─2342, 2004

4）Alitalo K, Carmeliet P : Molecular mechanisms of lymphangiogenesis in health and disease. Cancer Cell 1 : 219─227, 2002

5）Carmeliet P, Ferreira V, Breier G, et al : Abnormal blood vessel development and lethality in embryos lacking a single VEGF allele. Nature 380 : 435─439, 1996

6）Ferrara N, Carver─Moore K, Chen H, et al : Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene. Nature 380 : 439─442, 1996

7）Ivan M, Kondo K, Yang H, et al : HIFalpha targeted for VHL─mediated destruction by proline hydroxylation : implications for O2 sensing. Science 292 : 464─468, 2001

8）Sawano A, Takahashi T, Yamaguchi S, et al : Flt─1 but not KDR／Flk─1 tyrosine kinase is a receptor for Placenta Growth Factor（PlGF），which is related to Vascular Endothelial Growth Factor（VEGF）．Cell Growth Differ 7 : 213─221, 1996

9）Carmeliet P, Moons L, Luttun A : Synergism between vascular endothelial growth factor and placental growth factor contributes to angiogenesis and plasma extravasation in pathological conditions. Nat Med 7 : 575─583, 2001

10）Takahashi T, Yamaguchi S, Chida K, et al : A Single autophosphorylation site on KDR／Flk─1 is essential for VEGF─A─dependent activation of PLCgamma and DNA synthesis in vascular endothelial cells. EMBO J 20 : 2768─2778, 2001

11）Sakurai Y, Ohgimoto K, Kataoka Y, et al : Essential role of Flk─1（vascular endothelial growth factor receptor─2）tyrosine residue─1173 in vasculogenesis in mice. Proc Natl Acad Sci USA 102 : 1076─1081, 2005

12）Barleon B, Sozzani S, Zhou D, et al : Migration of human monocytes in response to Vascular Endothelilal Growth Factor（VEGF）is mediated via the VEGF receptor flt─1. Blood 87 : 3336─3343, 1996

13）Sawano A, Iwai S, Sakurai Y, et al : Vascular endothelial growth factor receptor─1（Flt─1）is a novel cell surface marker for the lineage of monocyte─macrophages in humans. Blood 97 : 785─791, 2001

14）Murakami M, Iwai S, Hiratsuka S, et al : Signaling of vascular endothelial growth factor receptor─1 tyrosine kinase promotes rheumatoid arthritis through activation of monocyte／macrophages. Blood 108 : 1849─1856, 2006

15）Hiratsuka S, Nakamura K, Iwai S, et al : MMP9 induction by Vascular Endothelial Growth Factor Receptor─1 is involved in lung specific metastasis. Cancer Cell 2 : 289─300, 2002

16）Kaplan RN, Riba RD, Zacharoulis S, et al : VEGFR1─positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre─metastatic niche. Nature 438 : 820─827, 2005

17）Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al : Excess placental soluble fms─like tyrosine kinase 1（sFlt1）may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest 111 : 649─658, 2003

18）Ridgway J, Zhang G, Wu Y, et al : Inhibition of Dll4 signalling inhibits tumour growth by deregulating angiogenesis. Nature 444 : 1083─1087, 2006