臨床婦人科産科65巻6号

2011年06月発行

今月の臨床 ART─いま何が問題か

ARTによる出生児の問題

2．児のエピジェネティクス異常との関連

著者： 阿久津英憲¹ 佐藤俊² 秦健一郎²

所属機関： ¹国立成育医療研究センター研究所生殖・細胞医療研究部 ²国立成育医療研究センター研究所周産期病態研究部

ページ範囲：P.770 - P.776

文献概要

はじめに

　体外受精を世界で初めて報告したRobert G. Edwards博士が2010年のノーベル医学生理学賞を受賞した．世界中で生殖補助医療（ART）の恩恵を受けた出生児はこれまで約400万人にも上り，わが国では20万人を超えている．ARTを成功に導く関連要素として，配偶子採取と取扱い，体外での受精，体外胚培養そして着床（胚移植）が挙げられるが，生体内で緻密に制御されている生殖にかかわる生物学的および生理学的事象が体外で行われる影響が解析されてきた．特に，エピジェネティック修飾の成熟途上にある配偶子・胚を扱うことからエピジェネティック異常症との関連性を指摘する報告もある．

　本稿ではARTを背景にしたエピジェネティクスの知識を整理し，エピジェネティック異常症との関連について知見を紹介する．

参考文献

1）Sasaki H, Matsui Y：Epigenetic events in mammalian germ-cell development：reprogramming and beyond. Nat Rev Genet 9：129-140, 2008

2）Bird AP, Taggart MH, Nicholls RD, et al：Nonmethylated Cpg-Rich Islands at the human alpha-globin locus-implications for evolution of the alpha-globin pseudogene. EMBO J 6：999-1004, 1987

3）Shen L, Kondo Y, Guo Y, et al：Genome-wide profiling of DNA methylation reveals a class of normally methylated CpG island promoters. PLoS Genet 3：2023-2036, 2007

4）Illingworth R, Kerr A, DeSousa A, et al：A novel CpG island set identifies tissue-specific methylation at developmental gene loci. PLoS Biol 6：e22, 2008

5）村本玄紀，佐藤晋也，八木慎太郎，他：細胞・組織特異的DNAメチル化領域─ES細胞，iPS細胞および組織のDNAメチル化プロフィール．実験医学28：2401-2406，2010

6）Sato H, Otsu E, Negishi H, et al：Aberrant DNA methylation of imprinted loci in superovulated oocytes. Hum Reprod 22：26-35, 2006

7）Market-Velker BA, Zhang L, Magri LS, et al：Dual effects of superovulation：loss of maternal and paternal imprinted methylation in a dose-dependent manner. Hum Mol Genet 19：36-51, 2010

8）Baerwald AR, Walker RA, Pierson RA：Growth rates of ovarian follicles during natural menstrual cycles, oral contraception cycles, and ovarian stimulation cycles. Fertil Steril 91：440-449, 2009

9）Palermo G, Joris H, Devroey P, et al：Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet 340：17-18, 1992

10）Kimura Y and Yanagimachi R：Mouse oocytes injected with testicular spermatozoa or round spermatids can develop into normal offspring. Development 121：2397-2405, 1995

11）Levran D, Nahum H, Farhi J, et al：Poor outcome with round spermatid injection in azoospermic patients with maturation arrest. Fertil Steril 74：443-449, 2000

12）Georgiou I, Pardalidis N, Giannakis D, et al：In vitro spermatogenesis as a method to bypass pre-meiotic or post-meiotic barriers blocking the spermatogenetic process：genetic and epigenetic implications in assisted reproductive technology. Andrologia 39：159-176, 2007

13）久須美真紀，中林一彦，秦健一郎：体外培養・長期培養の胚発生への影響：動物実験と臨床データから．J Mamm Ova Res 25：221-230，2008

14）Young LE, Fernandes K, McEvoy TG, et al：Epigenetic change in IGF2R is associated with fetal overgrowth after sheep embryo culture. Nat Genet 27：153-154, 2001

15）Humpherys D, Eggan K, Akutsu H, et al：Epigenetic instability in ES cells and cloned mice. Science 293：95-97, 2001

16）Manning M, Lissens W, Bonduelle M, et al：Study of DNA-methylation patterns at chromosome 15q11-q13 in children born after ICSI reveals no imprinting defects. Mol Hum Reprod 6：1049-1053, 2000

17）Lidegaard O, Pinborg A, Andersen AN：Imprinting diseases and IVF：Danish National IVF cohort study. Hum Reprod 20：950-954, 2005

18）Bowdin S, Allen C, Kirby G, et al：A survey of assisted reproductive technology births and imprinting disorders. Hum Reprod 22：3237-3240, 2007

19）Finnström O, Källén B, Lindam A, et al：Maternal and child outcome after in vitro fertilization - a review of 25 years of population-based data from Sweden. Acta Obstet Gynecol Scand 2011, Epub ahead of print

20）Tierling S, Souren NY, Gries J, et al：Assisted reproductive technologies do not enhance the variability of DNA methylation imprints in human. J Med Genet 47：371-376, 2010

21）Ludwig M, Katalinic A, Gross S, et al：Increased prevalence of imprinting defects in patients with Angelman syndrome born to subfertile couples. J Med Genet 42：289-291, 2005

22）Sutcliffe AG, Ludwig M：Outcome of assisted reproduction. Lancet 370：351-359, 2007

23）Dupont C, Armant DR, Brenner CA：Epigenetics：Definition, Mechanisms and Clinical Perspective. Semin Reprod Med 27：351-357, 2009

24）Nelson SM, Lawlor DA：Predicting live birth, preterm delivery, and low birth weight in infants born from in vitro fertilization：A prospective study of 144,018 treatment cycles. PLoS medicine 8：e1000386, 2011

25）Barker DJ, Osmond C：Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemic heart disease in England and Wales. Lancet 327：1077-1081, 1986