ログイン
ランキング
お知らせ
ログイン
文献詳細
文献概要
連載 FOCUS
卵巣癌に対する分子標的薬の現状
著者： 佐藤慎也1 紀川純三2
所属機関： 1鳥取大学医学部産科婦人科 2鳥取大学医学部附属病院がんセンター
ページ範囲：P.388 - P.392
文献購入ページに移動はじめに
近年の分子生物学の進歩により，種々の分子標的治療薬が開発されてきた．分子標的治療薬は従来のcytotoxic drug（細胞毒性薬）に対してcytostatic drug（細胞静止薬）と呼ばれ，がんの生物学的特性に関連した遺伝子の検索（シーズ検索）により創薬される．分子標的治療薬には，主にリガンドおよび受容体を標的とする薬剤（抗体やDecoy受容体）と受容体のチロシンキナーゼ（TK）・ドメインを標的とする薬剤（低分子化合物）とがあり，その標的因子から（1）血管新生阻害薬，（2）増殖因子受容体・シグナル伝達阻害薬，（3）DNA修復・転写制御因子阻害薬に分類される．分子構造が類似した複数の分子を標的とする薬剤はマルチターゲット阻害薬と呼ばれる．
本邦でもいくつかの分子標的治療薬はすでに保険収載され，大腸癌や肺癌などでは標準治療に組み込まれている．しかしながら，婦人科領域では保険収載された分子標的治療薬は皆無であり．国際的にも出遅れていた1, 2）．ようやく卵巣癌を中心に分子標的治療薬の国際臨床試験や治験が行われるようになり，今後の応用が期待される．
分子標的治療薬の有効性は腫瘍の増殖抑制効果よりも標的分子の阻害効率が指標となる．至適投与量は必ずしも最大耐用量ではなく最少有効量である3）．また，作用機転が従来の抗腫瘍薬と異なることから，使用に際しては効果判定や有害反応について十分な理解が求められる．したがって，産婦人科医にも分子生物学的知識が必要となる．
本稿では，卵巣癌に対する分子標的治療薬の臨床試験の現状について概説する．
近年の分子生物学の進歩により，種々の分子標的治療薬が開発されてきた．分子標的治療薬は従来のcytotoxic drug（細胞毒性薬）に対してcytostatic drug（細胞静止薬）と呼ばれ，がんの生物学的特性に関連した遺伝子の検索（シーズ検索）により創薬される．分子標的治療薬には，主にリガンドおよび受容体を標的とする薬剤（抗体やDecoy受容体）と受容体のチロシンキナーゼ（TK）・ドメインを標的とする薬剤（低分子化合物）とがあり，その標的因子から（1）血管新生阻害薬，（2）増殖因子受容体・シグナル伝達阻害薬，（3）DNA修復・転写制御因子阻害薬に分類される．分子構造が類似した複数の分子を標的とする薬剤はマルチターゲット阻害薬と呼ばれる．
本邦でもいくつかの分子標的治療薬はすでに保険収載され，大腸癌や肺癌などでは標準治療に組み込まれている．しかしながら，婦人科領域では保険収載された分子標的治療薬は皆無であり．国際的にも出遅れていた1, 2）．ようやく卵巣癌を中心に分子標的治療薬の国際臨床試験や治験が行われるようになり，今後の応用が期待される．
分子標的治療薬の有効性は腫瘍の増殖抑制効果よりも標的分子の阻害効率が指標となる．至適投与量は必ずしも最大耐用量ではなく最少有効量である3）．また，作用機転が従来の抗腫瘍薬と異なることから，使用に際しては効果判定や有害反応について十分な理解が求められる．したがって，産婦人科医にも分子生物学的知識が必要となる．
本稿では，卵巣癌に対する分子標的治療薬の臨床試験の現状について概説する．
参考文献
1） 佐藤慎也，島田宗昭，板持広明，他 : 婦人科がんに対する分子標的治療薬の現況．産婦治療103 : 215─219，2011
2） 島田宗昭，板持広明，紀川純三 : 分子標的治療薬の種類と作用機序．臨婦産65 : 946─953，2011
3） 田村研治 : 分子標的概論，がん治療認定医教育セミナーテキスト第5版 : 66─72，2011
4） Heintz AP, Odicino F, Maisonneuve P, et al : FIGO 6th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer. Int J Gynecol Obstet 95 Suppl 1 : S161─S192, 2006
5） Choi M, Fuller CD, Thomas CR Jr., et al : Conditional survival in ovarian cancer : results from the SEER dataset 1988─2001. Gynecol Oncol 109 : 203─209, 2008
6） 卵巣がん治療ガイドライン2010年版（日本婦人科腫瘍学会／編），金原出版，2010
7） Bookman MA, Brady MF, Mcguire WP, et al : Evaluation of new platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer : a Phase III Trial of the Gynecologic Cancer Intergroup. J Clin Oncol 27 : 1419─1425, 2009
8） Folkman J : Tumor angiogenesis. Theraputic implications. N Engl J Med 285 : 1182─1186, 1971
9） Hanahan D, Folkman J : Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorgenesis. Cell 86 : 353─364, 1996
10） Shimogai R, Kigawa J, Itamochi H, et al : Expression of hypoxia-inducible factor 1 alpha gene affects the outcome in patients with ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 18 : 499─505, 2008
11） Burger RA, Sill MW, Monk BJ, et al : Phase II Trial of Bevacizumab in Persistant or Recurrent Epithelial Ovarian Cancer or Primary Peritoneal Cancer : A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 25 : 5165─5171, 2007
12） Cannistra SA, Matulonis UA, Penson RT, et al : Phase II Study of Bevacizumab in Patients With Platinum-Reistant Ovarian Cancer or Peritoneal Serous Cancer. J Clin Oncol 25 : 5180─5186, 2007
13） Burger RA, Brady MF, Bookman MA : Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 365 : 2473─2483, 2011
14） 紀川純三 : 婦人科がんにおける臨床試験の現状と課題．日産婦誌60 : N358─361，2008
15） Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al : A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 365 : 2484─2496, 2011
16） Friedlander M, Hancock KC, Rischin DA, et al : Phase II, open-label study evaluationg pazopanib in patients with recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol 119 : 32─37, 2010
17） Matulonis UA, Berlin S, Ivy P, et al : Cediranib, an oral inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor kinases, is an active drug in recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancer. J Clin Oncol 27 : 5601─5606, 2009
18） Sirotnak FM, Zakowski MF, Miller VA, et al : Efficacy of cytotoxic agents against human tumor xenografts is markedly enhanced by coadministration of ZD1839（Iressa）, an inhibitor of EGFR tyrosine kinase. Clin Cancer Res 6 : 4885─4892, 2000
19） Schilder RJ, Sill MW, Chen X, et al : Phase II study of gefitinib in patients with relapsed or persistent ovarian or primary peritoneal carcinoma and evaluation of epidermal growth factor receptor mutations and immunohistochemical expression : a Gynecologic Oncology Group Study. Clin Cancer Res 11 : 5539─5548, 2005
20） Pautier P, Joly F, Kerbrat P, et al : Phase II study of gefinitib in combination with paclitaxel（P）and carboplatin（C）as second-line therapy for ovarian, tubal or peritoneal adenocarcinoma（1939IL/0074）. Gycol Oncol 116 : 157─162, 2010
21） Gordon AN, Finkler N, Edwards RP, et al : Efficacy and safety of erlotinib HCl, an epidermal growth factor receptor（HER1/EGFR）tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ovarian carcinoma : results from a phase II multicenter study. Int J Gynecol Cancer 15 : 785─792, 2005
22） Trinh XB, van Dam PA, Dirix LY, et al : The rationale for mTOR inhibition in epithelial ovarian cancer. Expert Opin Investig Drugs 18 : 1885─1981, 2009
23） Farmer H, McCabe N, Load CJ, et al : Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as therapeutic strategy. Nature 434 : 917─921, 2005
24） Fong PC, Yap TA, Boss DS, et al : Poly（ADP）-Ribose Polymerase Inhibition : Frequent Durable Responses in BRCA Carrier Ovarian Cancer Correlating With Platinum-Free Interval. J Clin Oncol 28 : 2512─2519, 2010
25） Hennessy B, Timms K, Carey M, et al : Somatic Mutations in BRCA1 and BRCA2 Could Expand the Number of Patients That Benefit From Poly（ADP Ribose） Polymerase Inhibitors in Ovarian Cancer. J Clin Oncol 28 : 3570─3576, 2010
26） Konner JA, Beii-Mcguinn KM, Sabbatini P, et al : Farletuzumab, a humanized monoclonal Antibody against folate receptor alpha, in epithelial ovarian cancer : a phase I study. Clin Cancer Res 16 : 5288─5295, 2010
27） Armstrong DA, Bicher A, Coloman RL, et al : Exploratory phase II efficacy study of MORAb-003, a monoclonal antibody against folate receptor alpha, in epithelial ovarian cancer in first relapse. Proc Am Soc Clin Oncol 26 : 292s ＃5500, 2008
掲載誌情報
