臨床婦人科産科72巻3号

2018年04月発行

連載 FOCUS

子宮頸がんとHPVゲノム変異

著者： 小貫麻美子¹ 松本光司¹

所属機関： ¹昭和大学医学部産婦人科学講座

ページ範囲：P.387 - P.393

はじめに─HPVタイプと発がんリスク

　HPVは小型のDNAウイルスで，ゲノムDNAの塩基配列に基づいて10％以上異なるとnew type，2〜10％の違いではsubtypeに分類される．150種類以上に分類されているHPVタイプのなかで，子宮頸がんの原因となるハイリスクタイプは13〜14種類あり，16型・18型が世界中の子宮頸がんの70〜80％を占めている．われわれが行った細胞診正常女性1,517例の解析では，10代後半では36％，20代では29％に子宮頸部からHPV DNAが検出され，わが国でも若年女性を中心に不顕性感染は決して少なくないことを明らかにした^1）．

　子宮頸部発がんの原因となりうるハイリスクHPV13タイプのなかでも，型によって感染から発がんに至るリスクは異なる．表1に子宮頸部病変の進展に伴う検出されるHPVタイプの頻度を示した〔2005年までの10年間にPCR法を用いて日本人女性の子宮頸部におけるHPV感染を報告した論文14編からのデータ（n＝5,706）に筑波大データを加えてUpdateした〕^{1, 2）}．表1をみると，細胞診が正常でHPV陽性の女性ではいろいろなタイプのHPVがほぼ同じ割合で検出されるが，病変が進行するにつれて特定のHPVタイプが増えてくる．そこで，病変別の検出頻度からHPVタイプ別に高度前がん病変や浸潤がんへの進展リスクを算出したものが図1である．病変が進行するにつれて16型が4.26倍，18型が2.32倍に増えてくることを示している．日本ではハイリスク13タイプのなかでもHPV16，18，31，33，35，45，52，58型の上位8つの型が特にハイリスクであると考えられ，実際にこれらの8タイプが子宮頸がんから検出されるHPVタイプのほとんどを占めている．45型はわが国では全体的に検出頻度が低いが，海外では16型，18型に続いて頸がんから3番目に検出されるタイプなので，検出された場合にはリスクが高いと考えるべきである．

　この結果を前方視的研究によって確認するため，軽度前癌病変患者570名をフォローアップするコホート研究（N＝570，平均フォローアップ期間：39か月）が多施設共同研究としてわが国で行われた^3）．細胞診とコルポスコピーを用いて4か月ごとのフォローアップを行い，観察期間中に46例がCIN3へ進展し，361例が自然消退した．横断的研究の結果と同様，特にリスクが高いと考えられている8タイプが陽性の患者では細胞診異常は有意に自然消失しにくく（P＜0.0001），かつ高度前がん病変へ進展しやすかった（P＝0.0001）（図2）．

　これらの結果から，わが国のガイドラインではCIN1/2患者をフォローする際にはHPVタイピング検査を行い，HPV16，18，31，33，35，45，52，58のいずれかが陽性の患者とそれ以外の患者では区別して管理することが勧められている^4）．

参考文献

1）Onuki M, et al : Human papillomavirus infections among Japanese women : age-related prevalence and type-specific risk for cervical cancer. Cancer Sci 100 : 1312─1316, 2009

2）Miura S, et al : Do we need a different strategy for HPV screening and vaccination in East Asia? Int J Cancer 119 : 2713─2715, 2006

3）Matsumoto K, et al : Predicting the progression of cervical precursor lesions by human papillomavirus genotyping : a prospective cohort study. Int J Cancer 128 : 2898─2910, 2011

4）日本産科婦人科学会/日本産婦人科医会 監修 : 産婦人科診療ガイドライン─婦人科外来編2017，CQ204．pp53─57，金原出版，2017

5）Zehbe I, et al : Human papillomavirus 16 E6 variants are more prevalent in invasive cervical carcinoma than the prototype. Cancer Res 58 : 829─833, 1998

6）Zehbe I, et al : Risk of cervical cancer and geographical variations of human papillomavirus 16 E6 polymorphisms. Lancet 352 : 1441─1442, 1998

7）Nindl I, et al : Uniform distribution of HPV 16 E6 and E7 variants in patients with normal histology, cervical intra-epithelial neoplasia and cervical cancer. Int J Cancer 82 : 203─207, 1999

8）Matsumoto K, et al : Enhanced oncogenicity of human papillomavirus type 16（HPV16）variants in Japanese population. Cancer Lett 156 : 159─165, 2000

9）Matsumoto K, et al : Human papillomavirus type 16 E6 variants and HLA class II alleles among Japanese women with cervical cancer. Int J Cancer 106 : 919─922, 2003

10）Moore CB, et al : Evidence of HIV-1 adaptation to HLA-restricted immune responses at a population level. Science 296 : 1439─1443, 2002

11）Xin CY, et al : Analysis of E6 variants of human papillomavirus type 33, 52 and 58 in Japanese women with cervical intraepithelial neoplasia/cervical cancer in relation to their oncogenic potential. Cancer Lett 170 : 19─24, 2001

12）Tenjimbayashi Y, et al : Whole-genome analysis of human papillomavirus genotypes 52 and 58 isolated from Japanese women with cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical cancer. Infect Agent Cancer 2017（in press）

13）Xi LF, et al : Human papillomavirus type 16 variants in paired enrollment and follow-up cervical samples : implications for a proper understanding of type-specific persistent infections. J Infect Dis 202 : 1667─1670, 2010

14）Domingo E, et al : Viral quasispecies evolution. Microbiol Mol Biol Rev 76 : 159─216, 2012

15）van Velzen M, et al : Latent acyclovir-resistant herpes simplex virus type 1 in trigeminal ganglia of immunocompetent individuals. J Infect Dis 205 : 1539─1543, 2012

16）Kukimoto I, et al : Genetic variation of human papillomavirus type 16 in individual clinical specimens revealed by deep sequencing. PLoS One 8 : e80583, 2013

17）Bosch FX, et al : Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer : a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer （IBSCC） Study Group. J Natl Cancer Inst 87 : 796─802, 1995

18）Mirabello L, et al : HPV16 Sublineage Associations With Histology-Specific Cancer Risk Using HPV Whole-Genome Sequences in 3200 Women. J Natl Cancer Inst 108 : djw100, 2016

19）Lizano M, et al : Association between human papillomavirus type 18 variants and histopathology of cervical cancer. J Natl Cancer Inst 89 : 1227─1231, 1997

20）Nakagawa S, et al : Type of human papillomavirus is related to clinical features of cervical carcinoma. Cancer 178 : 1935─1941, 1996

21）Schwartz SM, et al : Human papillomavirus and prognosis of invasive cervical cancer : a population-based study. J Clin Oncol 19 : 1906─1915, 2001

22）松本光司 : CIN進展リスクの新たな指標の探索と子宮頸癌における病態バイオマーカーとしてのHPVタイプ（第67回日本産科婦人科学会学術講演会シンポジウム講演要旨）．日産婦会誌67 : 2537─2545, 2015

23）Baalbergen AB, et al : HPV-type has no impact on survival of patients with adenocarcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 128 : 530─534, 2013