臨床婦人科産科73巻1号

2019年01月発行

連載 FOCUS

卵巣癌実地臨床に導入されたPARP阻害薬

著者： 千代田達幸¹ 同前愛¹ 早乙女啓子¹ 青木大輔¹

所属機関： ¹慶應義塾大学医学部産婦人科学教室

ページ範囲：P.152 - P.162

文献概要

はじめに

　Poly（ADP-ribose）polymerase（PARP）阻害薬の卵巣癌治療への導入は期待を集めている．2005年にPARP阻害薬がBRCA1もしくはBRCA2の変異（BRCA1/2変異）をもつ細胞に選択的に細胞毒性をもつことが示され^{1, 2）}，癌治療における合成致死（synthetic lethality）の代表例の1つとなった．DNAの相同組換え（homologous recombination：HR）による2本鎖修復ができない細胞において，PARP阻害薬はDNAの1本鎖修復を阻害するため，結果的にDNA修復ができず細胞死に至ると考えられている．2014年12月にPARP阻害薬は米国食品医薬品局（FDA）と欧州医薬品庁（EMA）に承認され，本邦においては2018年1月に薬事承認がなされた．

　高悪性度漿液性癌（high-grade serous cancers：HGSCs）はDNA2本鎖修復機構である相同組換えの異常（homologous recombination deficiency：HRD）を約50％に示し，BRCA1/2の生殖細胞系列変異と体細胞系列変異の合計が約30％，その他のDNA修復経路の異常が約20％を占める^3）．類内膜癌，明細胞癌，癌肉腫においてもHGSCsと同程度にHRDがあると報告されており^4），PARP阻害薬の効果が認められる可能性がある．第Ⅱ相試験ではあるがStudy 19においてオラパリブはBRCA1/2野生型に対しても無増悪生存期間（PFS）を延長する効果を示し^5），2017年8月にFDAによりBRCA1/2変異の有無にかかわらずプラチナ感受性再発卵巣癌に対するオラパリブの使用が承認された．第Ⅲ相臨床試験においてニラパリブはBRCA1/2変異，HRDがない患者に対しても有効であり，臨床現場においてPARP阻害薬がすべてのプラチナ感受性再発HGSCsに有効であることが示された^6）．今後はPARP阻害薬を化学療法もしくは血管新生阻害薬や免疫チェックポイント阻害薬などの分子標的治療薬とどのように併用していくかも重要なテーマである．

　本稿ではPARP阻害薬について臨床試験の成果をもとに本邦における導入とその今後について概説する．

参考文献

1）Bryant HE, et al：Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly（ADP-ribose）polymerase. Nature 434：913-917, 2005

2）Farmer H, et al：Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 434：917-921, 2005

3）Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 474：609-615, 2011

4）Pennington KP, et al：Germline and somatic mutations in homologous recombination genes predict platinum response and survival in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinomas. Clin Cancer Res 20：764-775, 2014

5）Ledermann J, et al：Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer：a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 15：852-861, 2014

6）Mirza MR, et al：Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. N Engl J Med 375：2154-2164, 2016

7）Murai J, et al：Trapping of PARP1 and PARP2 by clinical PARP inhibitors. Cancer Res 72：5588-5599, 2012

8）Lord CJ, et al：PARP inhibitors：Synthetic lethality in the clinic. Science 355：1152-1158, 2017

9）Murai J, et al：Stereospecific PARP trapping by BMN 673 and comparison with olaparib and rucaparib. Mol Cancer Ther 13：433-443, 2014

10）Fong PC, et al：Inhibition of poly（ADP-ribose）polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med 361：123-134, 2009

11）Ledermann J, et al：Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 366：1382-1392, 2012

12）Ledermann JA, et al：Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy：an updated analysis from a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncol 17：1579-1589, 2016

13）Kaye SB, et al：Phase II, open-label, randomized, multicenter study comparing the efficacy and safety of olaparib, a poly（ADP-ribose）polymerase inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 30：372-379, 2012

14）Pujade-Lauraine E, et al：Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation（SOLO2/ENGOT-Ov21）: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 18：1274-1284, 2017

15）Moore K, et al：Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018 Oct 21. doi：10.1056/NEJMoa1810858.（Epub ahead of print）PubMed PMID：30345884

16）Sandhu SK, et al：The poly（ADP-ribose）polymerase inhibitor niraparib（MK4827）in BRCA mutation carriers and patients with sporadic cancer：a phase 1 dose-escalation trial. Lancet Oncol 14：882-892, 2013

17）Swisher EM, et al：Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma（ARIEL2 Part 1）: an international, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 18：75-87, 2017

18）Coleman RL, et al：Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy（ARIEL3）: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 390：1949-1961, 2017

19）Coleman RL, et al：A phase II evaluation of the potent, highly selective PARP inhibitor veliparib in the treatment of persistent or recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer in patients who carry a germline BRCA1 or BRCA2 mutation - An NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 137：386-391, 2015

20）Shen Y, et al：BMN 673, a novel and highly potent PARP1/2 inhibitor for the treatment of human cancers with DNA repair deficiency. Clin Cancer Res 19：5003-5015, 2013

21）de Bono J, et al：Phase I, dose-escalation, two-part trial of the PARP inhibitor talazoparib in patients with advanced germline BRCA1/2 mutations and selected sporadic cancers. Cancer Discov 7：620-629, 2017

22）Litton JK, et al：Talazoparib in Patients with Advanced BreastCancer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med 379：753-763, 2018

23）Oza AM, et al：Olaparib combined with chemotherapy for recurrent platinum-sensitive ovarian cancer：a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 16：87-97, 2015

24）Kummar S, et al：Randomized trial of oral cyclophosphamide and veliparib in high-grade serous ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancers, or BRCA-mutant ovarian cancer. Clin Cancer Res 21：1574-1582, 2015

25）Liu JF, et al：Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer：a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 15：1207-1214, 2014

26）Huang J, et al：The PARP1 inhibitor BMN 673 exhibits immunoregulatory effects in a Brca1（-/-）murine model of ovarian cancer. Biochem Biophys Res Commun 463：551-556, 2015

27）Higuchi T, et al：CTLA-4 blockade synergizes therapeutically with PARP inhibition in BRCA1-deficient ovarian cancer. Cancer Immunol Res 3：1257-1268, 2015

28）Jiao S, et al：PARP inhibitor upregulates PD-L1 expression and enhances cancer-associated immunosuppression. Clin Cancer Res 23：3711-3720, 2017

29）Aoki D, et al：PARP inhibitors and quality of life in ovarian cancer.Lancet Oncol 19：1012-1014, 2018