臨床検査51巻4号

2007年04月発行

シリーズ最新医学講座　臓器移植・4

免疫抑制剤

著者： 大塚一幸¹

所属機関： ¹大阪バイオメディカル専門学校

ページ範囲：P.433 - P.441

はじめに

　1954年，Merrillによる一卵生双生児間腎移植の成功は，移植された腎臓が長期にわたって機能し，生体の健康を保つことができるということを証明するとともに，移植成績が遺伝的類似性に左右され遺伝的非類似性(組織適合の違い)による拒絶反応(免疫反応)の抑制が成功の鍵を握ることを示した．以後，臓器移植の普及と発展は免疫抑制剤開発に依存しているといっても過言ではない．

　最初の免疫抑制の試みは，Murryらにより全身X線照射が行われたが，感染症併発のためすべて失敗に終わった．

　1960年代に入ると，抗癌剤として開発された6-メルカプトプリン(6-mercaptopurine；6-MP)に免疫抑制作用があり，ヒト移植への適応の可能性が示されたが，副作用の強いことから臨床応用までには至らなかった．しかし，6-MPのイミダゾール(imidazole)誘導体アザチオプリン(AZA)に，6-MPと同様の免疫抑制作用を持ちながら副作用の少ないことが明らかになり，1962年Murry，Merrillらのグループにより腎移植への臨床応用が行われた．以後20年間臓器移植における中心的な免疫抑制剤として移植普及に大きな役割を果たした．その後，StarzlやMurryらにより別々にAZAとステロイド剤の併用により合併症の軽減と著明な生着延長が報告され，以後この薬剤の組み合わせが標準的な免疫抑制療法となった．また，1960年後半に開発された抗リンパ球血清も急性拒絶反応の抑制に貢献した．しかし，AZAとステロイド剤の組み合わせではステロイド剤高投与量のため，重症の副作用が発生し，AZAに変わる免疫抑制剤の開発が望まれた．

　1976年，Borelら¹⁾はノルウェー南部の土壌から分離した微生物の代謝産物であるシクロスポリンA(ciclosporinA；CsA)に骨髄抑制作用がなく，強力な免疫抑制作用のあることを報告した．1978年にCalneら²⁾により腎移植に応用され，さらにStarzlら³⁾は，CsAと少量のステロイド剤を使用することにより致命的な合併症の少ない優れた免疫抑制療法のできることを明らかにした．これより腎移植ばかりでなく肝臓移植，心臓移植，膵臓移植も可能となった．さらに，CsAよりもはるかに強力なタクロリムス(tacrolimus)が発見され，1989年Starzlら⁴⁾により，その抑制力はCsAでは抑えきれない肝移植の進行中の拒絶反応をも抑制することが明らかにされた．タクロリムスの出現により，CsAでは困難であった小腸移植も可能となった．

　免疫学の進歩とともに，T細胞上のCD3に対するモノクローナル抗体ムロモナブ(muromonab；OKT-3)⁵⁾，活性化T細胞のCD25のみに反応するキメラ抗体バシリキシマブ(basiliximab)，ヒト型抗体ダクリズマブ(daclizumab)^6,7)も開発され，合併症の少ない使いやすい抗体療法が行われつつある．

　最近では副刺激経路，接着分子に対する化合物や抗体も開発され，免疫寛容導入の可能性も検討されている．

　AZAはプリン核酸合成の新生経路(de novo pathway)，再利用経路(salvage pathway)の両経路を抑制するがリンパ球は前者のみを使用しており，この経路のみを抑制し，かなりリンパ球選択的に分裂増殖を抑制するミゾリビン(mizoribine；MZ)⁸⁾や，ミコフェノール酸モフェティル(mycophenolate mofetil；MMF)⁹⁾が開発されている．特にMMFの場合，CsAとの併用により拒絶反応の発症率が少なく合併症の少ない免疫抑制療法が確立している．主な免疫抑制剤の一覧表(表1)，また作用点(図1)を示した．

　わが国における最近の腎移植における主な免疫抑制プロトコルは，低容量のカルシニューリン・インヒビター(CsA/タクロリムス，MMF，バシリキシマム，低容量のステロイド剤の4剤併用療法である．本文ではこれら薬剤の薬理作用とPK/PD(Pharmacokinetics/pharmacodynamics)について記述する．

参考文献

１) Borel JF, Feurer C, Gubler HU, et al：Biological effects of cyclosporin A：a new antilymphocytic agent. Agents Actions　6：468, 1976

２) Calne RY, White DJ, Thiru S, et al：Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors. Lancet II：1323, 1978

３) Starzl TE, Iwatsuki S, Van Thiel DH, et al：Evolution of liver transplantation. Hepatology　2：614, 1982

４) Starzl TE, Todo S, Fung JJ, et al：FK 506 for liver, kidney, and pancreas transplantation. Lancet II：1000, 1989

５) Cosmi A, Colvin R, Burton R, et al：Use of monoclonal antibodies to T-cell subsets for immunologic monitoring and treatment in recipients of renal allografts. N Engl J Med　305：308, 1981

６) Nashan B, Moore R, Amolot P, et al：Randomised trial of basiliximab versus placebo for control of acute cellular rejection in renal allograft recipients. Lancet　350：1193, 1977

７) Kahan BD, Rajagopalan PR, Hall ML, et al：(abstract 748)In Program and Abstracts of the 17th Annual Meeting of the ASTP, Chicago, 1998

８) Ishikawa H：Mizoribine and Mycophenolate Motifetil. Current Med Chem　6：575-597, 1999

９) Eugui EM, Allison AC：Immunosuppressive activity of mycophenolate mofetil. Ann NY Acad Sci　685：309, 1993

10) Liu J, Farmer JD Jr, Lane WS, et al：Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes. Cell　66：807-815, 1991

11) Tocci MJ, Matkovich DA, Collier KA, et al：The immunosuppressant FK506 selectively inhibits expression of early T cell activation genes. J Immunol　143：718-726, 1989

12) Shibasaki F, Price ER, Milan D, et al：Role of kinases and the phosphatase calcineurin in the nuclear shuttling of transcription factor NF-AT4. Nature　382：370-373, 1996

13) Motthews TR：Principles of Drug Development in Transplantation and Autoimmunity, edited by Ronald Liebeman and Asoke Mukherjee.(c)1996

14) Sollinger HW, US Renal Transplant Study Group：Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. Tranaplantation　60：225-232, 1995

15) Delmonico FL, Fuller TC, Russell PS, et al：Variation in patient response associated with different preparations of murine monoclonal antibody therapy. Transplantation　47：92-95, 1989

16) Amlot PL, Rawlings E, Fernando ON, et al：Protein, Prolonged action of a chimeric interleukin-2 receptor(CD25)monoclonal antibody used in cadaveric renal transplantation. Transplantation　60：748-756, 1995

17) Vincenti F, Kirkman R, Light S, et al：Interleukin-2-receptor blockade with daclizumab to prevent acute rejection in renal transplantation. Daclizumab, Triple Therapy Study Group. N Engl J Med　338：161-165, 1998

18) Nashan B, Moore R, Amlot P, et al：Randomised trial of basiliximab versus placebo for control of acute cellular rejection in renal allograft recipients. CHIB 201 International Study Group. Lancet　350：1193-1198, 1997

19) Davies TH, Ning YM, Sanches ER：Differential control of glucocorticoid receptor hormone-binding function by tetratricopeptide repeat(TPR)proteins and the immunosuppressive ligand FK506. Biochemistry　44：2030-2038, 2005

20) Zahir H, McCaughan G, Gleeson M, et al：Factors affecting variability in distribution of tacrolimus in liver transplant recipients. Br J Clin Pharmacol　57：298-309, 2004

21) Koefoed-Nielsen PB, Karamperis N, Jorgensen KA：Comparison of the temporal profile of calcineurin inhibition by ctclosporine and tacrolimus in renal transplant patients：Transplant Proceedings　37：1736-1738, 2005