臨床検査53巻12号

2009年11月発行

今月の主題 オートファジー 話題

パーキンソン病遺伝子産物Parkinが損傷ミトコンドリアを駆除する

著者： 田中敦¹

所属機関： ¹米国立衛生研究所神経疾患・脳卒中研究所神経外科部門生化学研

ページ範囲：P.1603 - P.1608

1．はじめに

　ミトコンドリアは酸素を用いて細胞内のエネルギー産生のほとんどを司る一方，アポトーシス(プログラム細胞死)においても重要な役割を担っていることから，細胞の生死を決定づける重要な細胞内小器官であると言える．近年の研究から，ミトコンドリアの機能維持は，細胞のみならず個体においても重要であることがわかりつつあり¹⁾，その分子機構を解明することは，基礎研究のみならずミトコンドリアに起因する一連の疾患に対する医療など，臨床応用の分野においても重要である．

　一方でミトコンドリアはその代謝経路で生じる様々なストレスや，独自のゲノムに生じる変異などの要因により，正常な細胞内においても常に機能不全に陥る危険性をはらんでいる¹⁾．そこで，細胞の恒常性にとって重要な機能を保持するために，ミトコンドリアには積極的な機能維持機構が必要になってくる．例として正常ミトコンドリアが損傷ミトコンドリアに形態的に融合することで障害を相補する機構²⁾や，損傷ミトコンドリア上の蛋白質の選択的消化が挙げられる²⁾．また一方では，救いようがなくなった損傷ミトコンドリアの問題が細胞内に広がるのを防ぐための，ミトコンドリアそのものの駆除機構が存在する²⁾．

　本稿ではミトコンドリアがその機能を正常に保つ機構，いわば「ミトコンドリアの品質維持」が細胞内においていかに行われているかを，パーキンソン病遺伝子産物であるParkin蛋白質をモデルに述べたい．そこには損傷ミトコンドリアを選択的に認識し細胞内から排除するために絶妙な仕組みが働いており，近年さらに注目を集める細胞内自食作用，オートファジーも関与していた³⁾．まず基礎研究の立場からミトコンドリアの品質維持を担うParkinの機能解析による筆者らの研究成果を紹介した後，パーキンソン病の病態と発症メカニズムに対する作業仮説を提示することで臨床応用への可能性を論じたい．

参考文献

1) Chan DC：Mitochondria：dynamic organelles in disease, aging, and development. Cell　125：1241-1252, 2006

2) Tatsuta T, Langer T：Quality control of mitochondria：protection against neurodegeneration and ageing. EMBO J　27：306-314, 2008

3) Narendra D, Tanaka A, Suen DF, et al：Parkin is recruited selectively to impaired mitochondria and promotes their autophagy. J Cell Biol　183：795-803, 2008

4) Abou-Sleiman PM, Muqit MM, Wood NW：Expanding insights of mitochondrial dysfunction in Parkinson' s disease. Nat Rev Neurosci　7：207-219, 2006

5) Kitada T, Asakawa S, Hattori N, et al：Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature　392：605-608, 1998

6) Twig G, Elorza A, Molina AJ, et al：Fission and selective fusion govern mitochondrial segregation and elimination by autophagy. EMBO J　27：433-446, 2008

7) Pawlyk AC, Giasson BI, Sampathu DM, et al：Novel monoclonal antibodies demonstrate biochemical variation of brain parkin with age. J Biol Chem　278：48120-48128, 2003

8) Ishihara N, Jofuku A, Eura Y, et al：Regulation of mitochondrial morphology by membrane potential, and DRP1-dependent division and FZO1-dependent fusion reaction in mammalian cells. Biochem Biophys Res Commun　301：891-898, 2003

9) McCormick AL, Smith VL, Chow D, et al：Disruption of mitochondrial networks by the human cytomegalovirus UL37 gene product viral mitochondrion-localized inhibitor of apoptosis. J Virol　77：631-641, 2003

10) Smirnova E, Griparic L, Shurland DL, et al：Dynamin-related protein Drp1 is required for mitochondrial division in mammalian cells. Mol Biol Cell　12：2245-2256, 2001

11) Chen H, Chomyn A, Chan DC：Disruption of fusion results in mitochondrial heterogeneity and dysfunction. J Biol Chem　280：26185-26192, 2005

12) Hara T, Nakamura K, Matsui M, et al：Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice. Nature　441：885-889, 2006

13) Darios F, Corti O, Lücking CB, et al：Parkin prevents mitochondrial swelling and cytochrome c release in mitochondria-dependent cell death. Hum Mol Genet　12：517-526, 2003

14) Xu J, Kao SY, Lee FJ, et al：Dopamine-dependent neurotoxicity of alpha-synuclein：a mechanism for selective neurodegeneration in Parkinson disease. Nat Med　8：600-606, 2002

15) Zhang J, Kundu M, Ney PA：Mitophagy in mammalian cells：the reticulocyte model. Methods Enzymol　452：227-245, 2009