臨床検査54巻3号

2010年03月発行

今月の主題 骨髄増殖性疾患 話題

Jak2阻害剤

著者： 尾崎勝俊¹

所属機関： ¹自治医科大学内科学講座血液学部門

ページ範囲：P.299 - P.303

1．分子標的薬グリベック^®の成功

　慢性骨髄増殖性疾患(chronic myeloproliferative disorders；CMPD)のうち，慢性骨髄性白血病(chronic myeloid leukemia；CML)は早くからBcr-Ablという融合した異常チロシンキナーゼが原因と考えられていた．その根拠はほぼ100%に近い確率でこの異常が見つかるためである．チロシンキナーゼ(note参照)が細胞の増殖に必須であろうということはさらに前から知られていた．グリベック^®はある米国の血液内科医が中心となって開発した画期的薬剤(Abl阻害剤)である．この薬は創薬の世界を活気づかせ，慢性骨随性白血病の予後を著しく改善し，治療を根底から覆した．この成功が分子標的薬の先駆けであり，金字塔になっている．

　この稿では最近解明された真性多血症(polycythemia vera；PV)などその他の慢性骨髄増殖性疾患の分子メカニズムとその阻害薬に焦点を当て，解説していきたい．Jak2阻害剤の開発はグリベック^®を抜きには語れないため，まず冒頭で紹介した(図1)．

参考文献

1) Pardanani A：JAK2 inhibitor therapy in myeloproliferative disorders：rationale, preclinical studies and ongoing clinical trials. Leukemia　22：23-30, 2008

2) Atallah E, Verstovsek S：Prospect of JAK2 inhibitor therapy in myeloproliferative neoplasms. Expert Rev Anticancer Ther　9：663-670, 2009

3) Pardanani AD, Gotlib J, Jamieson C, et al：A Phase I Study of TG101348, An Orally Bioavailable JAK2-Selective Inhibitor, in Patients with Myelofibrosis. Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)　112：97, 2008

4) Verstovsek S, Kantarjian HM, Pardanani AD, et al：The JAK Inhibitor, INCB018424, Demonstrates Durable and Marked Clinical Responses in Primary Myelofibrosis(PMF)and Post-Polycythemia/Essential Thrombocythemia Myelofibrosis(Post PV/ETMF). Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)　112：1762, 2008

5) Shah NP, Olszynski P, Sokol L, et al：A Phase I Study of XL019, a Selective JAK2 Inhibitor, in Patients with Primary Myelofibrosis, Post-Polycythemia Vera, or Post-Essential Thrombocythemia Myelofibrosis. Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)　112：98, 2008

6) Rambaldi A, Dellacasa CM, Salmoiraghi S, et al：A Phase 2A study of the Histone-Deacetylase Inhibitor ITF2357 in Patients with Jak2V617F Positive Chronic Myeloproliferative Neoplasms. Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)　112：100, 2008

7) Bergstrom DA, Clark JB, Xiao A, et al：MK-0457, a Novel Multikinase Inhibitor, Inhibits BCR-ABL Activity in Patients with Chronic Myeloid Leukemia(CML)and Acute Lymphocytic Leukemia(ALL)with the T315I BCR-ABL Mutation. Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)　108：637, 2006

8) Moliterno AR, Roboz GJ, Carroll M, et al：An Open-Label Study of CEP-701 in Patients with JAK2 V617F-Positive Polycythemia Vera and Essential Thrombocytosis. Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)　112：99, 2008

9) Squires M, Reule M, Curry J, et al：AT9283, a potent inhibitor of Bcr-Abl T315I, is active in CML models. AACR Meeting Abstracts　2820, 2008