ランキング
お知らせ
ログイン
ランキング
お知らせ
ログイン
雑誌詳細
文献概要
今月の主題 注目されるサイトカイン 話題
サイトカインシグナル阻害薬の現状
著者： 山岡邦宏1 田中良哉1
所属機関： 1産業医科大学医学部第1内科学講座
ページ範囲：P.677 - P.681
1．はじめに
サイトカインは生体内の局所において，ごく微量存在することで，生理的役割を担っている生理活性物質である．個々のサイトカインはネットワークを形成することで，それぞれの作用に過不足をきたさないように制御されている．しかし，その制御がなんらかの原因により破綻することで免疫応答の異常をきたし，関節リウマチをはじめとした自己免疫疾患の発症につながると考えられている．
関節リウマチの病態は種々の炎症性，抗炎症性サイトカイン，自然免疫，獲得免疫が複雑にからみあった病態であるが，キメラ型抗TNF(tumor necrosis factor)抗体であるインフリキシマブによる治療の成功は，TNFが関節リウマチ病態のサイカインカスケードにおけるチェックポイントであることを初めて明らかにした．インフリキシマブの投与により歩行困難であった関節リウマチ患者が数日で歩行が容易になるだけでなく，階段昇降も可能となることも今では珍しくない．しかし，約3割の関節リウマチ患者はTNF阻害療法に抵抗性を示すだけでなく，非経口投与であることに加え，高価であることから，治療導入や治療継続が困難となることが少なくない．
そこで，最近，サイトカインが細胞表面上の受容体に結合後に活性化する細胞内蛋白であるチロシンキナーゼを阻害することで同様の効果を狙った薬剤が注目されている．チロシンキナーゼは，細胞内のサイトカインシグナル伝達の起点となる蛋白質であり，サイトカインがその生物学的活性を発揮するには必須の蛋白である．生体内には約90のチロシンキナーゼが存在することがヒトゲノムの解析で明らかとなっているが，中でも活動性の関節リウマチ患者の炎症局所において発現が確認されている，mitogen-activated protein kinase(MAPK)，Janus kinase(JAK)とspleen tyrosine kinase(Syk)に対する阻害薬で関節リウマチを対象とした臨床試験が既に行われている．
本稿では，最近の臨床試験の結果と，臨床での使用が間近と考えられるJAK阻害薬の作用機序につき概説する．
サイトカインは生体内の局所において，ごく微量存在することで，生理的役割を担っている生理活性物質である．個々のサイトカインはネットワークを形成することで，それぞれの作用に過不足をきたさないように制御されている．しかし，その制御がなんらかの原因により破綻することで免疫応答の異常をきたし，関節リウマチをはじめとした自己免疫疾患の発症につながると考えられている．
関節リウマチの病態は種々の炎症性，抗炎症性サイトカイン，自然免疫，獲得免疫が複雑にからみあった病態であるが，キメラ型抗TNF(tumor necrosis factor)抗体であるインフリキシマブによる治療の成功は，TNFが関節リウマチ病態のサイカインカスケードにおけるチェックポイントであることを初めて明らかにした．インフリキシマブの投与により歩行困難であった関節リウマチ患者が数日で歩行が容易になるだけでなく，階段昇降も可能となることも今では珍しくない．しかし，約3割の関節リウマチ患者はTNF阻害療法に抵抗性を示すだけでなく，非経口投与であることに加え，高価であることから，治療導入や治療継続が困難となることが少なくない．
そこで，最近，サイトカインが細胞表面上の受容体に結合後に活性化する細胞内蛋白であるチロシンキナーゼを阻害することで同様の効果を狙った薬剤が注目されている．チロシンキナーゼは，細胞内のサイトカインシグナル伝達の起点となる蛋白質であり，サイトカインがその生物学的活性を発揮するには必須の蛋白である．生体内には約90のチロシンキナーゼが存在することがヒトゲノムの解析で明らかとなっているが，中でも活動性の関節リウマチ患者の炎症局所において発現が確認されている，mitogen-activated protein kinase(MAPK)，Janus kinase(JAK)とspleen tyrosine kinase(Syk)に対する阻害薬で関節リウマチを対象とした臨床試験が既に行われている．
本稿では，最近の臨床試験の結果と，臨床での使用が間近と考えられるJAK阻害薬の作用機序につき概説する．
参考文献
1) Cohen SB, Cheng TT, Chindalore V, et al：Evaluation of the efficacy and safety of pamapimod, a p38 MAP kinase inhibitor, in a double-blind, methotrexate-controlled study of patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 60：335-344, 2009
2) Damjanov N, Kauffman RS, Spencer-Green GT：Efficacy, pharmacodynamics, and safety of VX-702, a novel p38 MAPK inhibitor, in rheumatoid arthritis：results of two randomized, double-blind, placebo-controlled clinical studies. Arthritis Rheum 60：1232-1241, 2009
3) Alten RE, Zerbini C, Jeka S, et al：Efficacy and safety of pamapimod in patients with active rheumatoid arthritis receiving stable methotrexate therapy. Ann Rheum Dis 69：364-367, 2010
4) Karaman MW, Herrgard S, Treiber DK, et al：A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol 26：127-132, 2008
5) Pesu M, Laurence A, Kishore N, et al：Therapeutic targeting of Janus kinases. Immunol Rev 223：132-142, 2008
6) Williams W, Scherle P, Shi J, et al：A Randomized Placebo-Controlled Study of INCB018424, a Selective Janus Kinase1 ＆ 2(JAK1 ＆ 2)Inhibitor in Rheumatoid Arthritis(RA).［abstract]. Arthritis Rheum 58(suppl)：S431, 2008
7) Fridman J, Scherel P, Collins R, et al：Preclinical Characterization of INCB028050, JAK1/JAK2 Selective Clinical Candidate［abstract]. Arthritis Rheum［abstract］：2008
8) Changelian PS, Flanagan ME, Ball DJ, et al：Prevention of organ allograft rejection by a specific Janus kinase 3 inhibitor. Science 302：875-878, 2003
9) Kremer JM, Bloom BJ, Breedveld FC, et al：A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 3 dose levels of CP-690, 550 versus placebo in the treatment of active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 54(suppl)：S33, 2006
10) Kremer JM, Bloom BJ, Breedveld FC, et al：The safety and efficacy of a JAK inhibitor in patients with active rheumatoid arthritis：Results of a double-blind, placebo-controlled phase IIa trial of three dosage levels of CP-690, 550 versus placebo. Arthritis Rheum 60：1895-1905, 2009
11) Tanaka Y, Takeuchi T, Mimori T, et al：Discontinuation of Infliximab therapy is possible after acquiring remission in patients with rheumatoid arthritis(RA)：first report on RRR(remission induction by Remicade in RA)study. Ann Rheum Dis abstract：120, 2009
12) Braselmann S, Taylor V, Zhao H, et al：R406, an orally available spleen tyrosine kinase inhibitor blocks fc receptor signaling and reduces immune complex-mediated inflammation. J Pharmacol Exp Ther 319：998-1008, 2006
13) Weinblatt ME, Kavanaugh A, Genovese M, et al：Treatment of Rheumatoid Arthritis(RA)with An Oral Syk Kinase Inhibitor：A 6 Month Randomized Placebo Controlled Phase 2b Study in Patients with Active RA On Chronic Methotrexate. ［abtsract］Arthritis Rheum：2009
14) Yoshizawa T, Hammaker D, Boyle DL, et al：Role of MAPK kinase 6 in arthritis：distinct mechanism of action in inflammation and cytokine expression. J Immunol 183：1360-1367, 2009
. Mol Cancer Ther 8：26-35, 2009
16) Velotta JB, Deuse T, Haddad M, et al：A novel JAK3 inhibitor, R348, attenuates chronic airway allograft rejection. Transplantation 87：653-659, 2009
assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients. Leukemia 23：1441-1445, 2009
掲載雑誌情報
