臨床検査54巻9号

2010年09月発行

今月の主題 糖尿病の病態解析 総論

糖尿病の成因

著者： 田港朝彦¹

所属機関： ¹香川大学医学部臨床検査医学

ページ範囲：P.970 - P.975

　糖尿病は，成因と，糖代謝異常を表す病態・病期とから分類される．糖尿病の1型と2型とでは成因が明らかに異なるが，ともに遺伝因子と，後天的・環境因子とが複雑に組み合わさって発症する．1型糖尿病は，正常耐糖能から種々の段階の膵β細胞破壊が持続的に進展し，最終的には絶対的インスリン欠乏に陥る．細胞破壊の原因としては，自己免疫性と特発性が挙げられる．前者は，class Ⅱ HLAが1型糖尿病の疾患感受性と強く関連する．1型糖尿病発症に関与する環境因子として，ウイルス感染(コクサッキーB4，流行性耳下腺炎［ムンブス］，EBウイルスなど)が疑われている．2型糖尿病の成因として「インスリン分泌不全」と「インスリン抵抗性」，があり，前者は特に遺伝的に規定され，その数パーセントが，MODY(maturity-onset diabetes of the young），ミトコンドリアDNA異常，インスリン受容体異常症，など単一遺伝子の異常である．また，2型糖尿病は，多くは，複数(多因子)遺伝病異常が重なって発病する．この場合の個々の遺伝子異常は，ヒトゲノムの個人による違い特に1塩基多型(SNP)から，アミノ酸の変異，蛋白の機能の変化，膵ラ氏島の再生不良が生じる．それに過食，運動不足や肥満などの生活習慣が加わって2型糖尿病が発症する．人類が長く，生存競争に有利にしていた仕組み(「倹約遺伝子」)が，飽食の時代ではカロリーを余剰に蓄積し，肥満，インスリン抵抗性をひき起こし糖尿病などの遺伝的背景となる(「Thrifty Genotype(倹約遺伝子)仮説」)．

参考文献

1) Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS:Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of young. N Engl J Med　345：971-980，2001

2) Horikawa Y, Oda N, Cox NJ, et al:Genetic variation in the gene encoding calpain-10 is associated with type 2 diabetes mellitus. Nat Genet　26：163-175，2000

3) Kadowaki T, Kadowaki H, Mori Y, et al:A subtype of diabetes mellitus associated with a mutation of mitochondrial DNA. N Engl J Med　330：962-968，1994

4) Pearson ER, Donnelly LA, Kimber C, et al:Variation in TCF7L2 influences therapeutic response to sulfonylureas:A GoDARTs study. Diabetes　56：2178-2182，2007

5) Yasuda K, Miyake K, Horikawa Y, et al:Variants in KCNQ1 are associated with susceptibility to type 2 diabetes mellitus. Nat Genet　40：1029-1097，2008

6) Frayling TM, McCarthy MI:Genetic studies of diabetes following the advent of genome-wide association study:where do we go from here? Diabetologia　50：2229-2233，2007

7) Altshuler D, irschhorn JN, Klannemark M, et al:The common PPAR γ Pro 12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type2 diabetes. Nat Genet　26：76-80，2000

8) Seino S:S20G mutation of the amylin gene is associated with Type II diabetes in Japanese. Study Group of Comprehensive Analysis of Genetic Factors in Disbetes Mellitus. Diabetologia　44：906-909，2001

9) Miyake K, Horikawa Y, Hara K, et al:Association of TCF7L2 polymorphisms with susceptibility to type2 diabetes in 4,087 Japanese subjects, J Hum Genet　53：147-180，2008

10) Florez JC, Jablonski KA, Bayley N, et al:TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program. N Engl J Med　355：241-250，2006