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今月の特集1 骨髄不全症の病態と検査
発作性夜間ヘモグロビン尿症
著者： 村上良子1
所属機関： 1大阪大学微生物病研究所籔本難病解明寄附研究部門
ページ範囲：P.748 - P.755
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●発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）は1個あるいは数個の造血幹細胞のPIGA遺伝子の変異によりグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）欠損細胞となり，その異常細胞が増加することによって発症するが，その拡大メカニズムは完全には解明されていない．
●PIGAはGPI生合成に必須の遺伝子で，その変異によりPNH赤血球ではGPIアンカー型蛋白質である補体制御因子が欠損しており補体活性化を制御できず，溶血をきたす．
●最近，27個のGPI生合成遺伝子のうち21の遺伝子の変異による劣性遺伝形式の先天性GPI欠損症（IGD）がみつかり，知能低下やてんかんなどの神経症状を主症状とする．
●1つのアレルの遺伝的なPIGT変異に加えて，造血幹細胞においてもう片方のアレルのPIGTを含む領域が欠損して発症したPNH症例は溶血以外に自己炎症症状をきたしていた．
●発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）は1個あるいは数個の造血幹細胞のPIGA遺伝子の変異によりグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）欠損細胞となり，その異常細胞が増加することによって発症するが，その拡大メカニズムは完全には解明されていない．
●PIGAはGPI生合成に必須の遺伝子で，その変異によりPNH赤血球ではGPIアンカー型蛋白質である補体制御因子が欠損しており補体活性化を制御できず，溶血をきたす．
●最近，27個のGPI生合成遺伝子のうち21の遺伝子の変異による劣性遺伝形式の先天性GPI欠損症（IGD）がみつかり，知能低下やてんかんなどの神経症状を主症状とする．
●1つのアレルの遺伝的なPIGT変異に加えて，造血幹細胞においてもう片方のアレルのPIGTを含む領域が欠損して発症したPNH症例は溶血以外に自己炎症症状をきたしていた．
参考文献
1）Takeda J, Miyata T, Kawagoe K, et al：Deficiency of the GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cell 73：703-711，1993
2）Kinoshita T：Congenital Defects in the Expression of the Glycosylphosphatidylinositol-Anchored Complement Regulatory Proteins CD59 and Decay-Accelerating Factor. Semin Hematol 55：136-140，2018
3）Höchsmann B, Murakami Y, Osato M, et al：Complement and inflammasome overactivation mediates paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with autoinflammation. J Clin Invest 129：5123-5136，2019
4）Murakami Y, Kinoshita T, Maeda Y, et al：Different roles of glycosylphosphatidylinositol in various hematopoietic cells as revealed by a mouse model of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 94：2963-2970，1999
5）Murakami Y, Kosaka H, Maeda Y, et al：Inefficient response of T lymphocytes to glycosylphosphatidylinositol anchor-negative cells: implications for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 100：4116-4122，2002
6）Gargiulo L, Papaioannou M, Sica M, et al：Glycosylphosphatidylinositol-specific, CD1d-restricted T cells in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 121：2753-2761，2013
7）Nagakura S, Ishihara S, Dunn DE, et al：Decreased susceptibility of leukemic cells with PIG-A mutation to natural killer cells in vitro. Blood 100：1031-1037，2002
8）Nishimura J, Inoue N, Wada H, et al：A patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria bearing four independent PIG-A mutant clones. Blood 89：3470-3476，1997
9）Inoue N, Izui-Sarumaru T, Murakami Y, et al：Molecular basis of clonal expansion of hematopoiesis in 2 patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Blood 108：4232-4236，2006
mutation. Blood Cancer J 2：e63，2012
11）Lobry C, Bains A, Zamechek LB, et al：Analysis of TET2 mutations in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Exp Hematol Oncol 8：17，2019
12）Shen W, Clemente MJ, Hosono N, et al：Deep sequencing reveals stepwise mutation acquisition in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. J Clin Invest 124：4529-4538，2014
13）Murakami Y, Inoue N, Shichishima T, et al：Deregulated expression of HMGA2 is implicated in clonal expansion of PIGA deficient cells in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 156：383-387，2012
14）Nishimura J, Kanakura Y, Ware RE, et al：Clinical course and flow cytometric analysis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the United States and Japan. Medicine (Baltimore) 83：193-207，2004
15）Parker C, Omine M, Richards S, et al：Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 106：3699-3709，2005
16）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業特発性造血障害に関する調査研究班：発作性夜間ヘモグロビン尿症診療の参照ガイド 平成28年度改訂版，2017（http://zoketsushogaihan.com/file/guideline_H28/05.pdf）（最終アクセス：2020年3月27日）
17）Risitano AM, Notaro R, Marando L, et al：Complement fraction 3 binding on erythrocytes as additional mechanism of disease in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients treated by eculizumab. Blood 113：4094-4100，2009
18）Nishimura J, Yamamoto M, Hayashi S, et al：Genetic variants in C5 and poor response to eculizumab. N Engl J Med 370：632-639，2014
19）Reher D, Fuhrmann V, Kluge S, et al：A rare case of septic shock due to Neisseria meningitidis serogroup B infection despite prior vaccination in a young adult with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria receiving eculizumab. Vaccine 36：2507-2509，2018
20）大阪大学微生物病研究所寄附研究部門籔本難病解明寄附研究部門：GPIアンカーの制御と機能（http://www.biken.osaka-u.ac.jp/laboratories/detail/22）（最終アクセス：2020年3月27日）
21）Kinoshita T：Biochemistry of glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchored proteins. Seikagaku 86：626-636，2014
22）Knaus A, Pantel JT, Pendziwiat M, et al：Characterization of glycosylphosphatidylinositol biosynthesis defects by clinical features, flow cytometry, and automated image analysis. Genome Med 10：3，2018
23）Wang Y, Hirata T, Maeda Y, et al：Free, unlinked glycosylphosphatidylinositols on mammalian cell surfaces revisited. J Biol Chem 294：5038-5049，2019
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