精神医学51巻2号

2009年02月発行

シンポジウム 統合失調症の脳科学

統合失調症の遺伝子研究による病態解明―稀な症例を出発点とするこころみ

著者： 糸川昌成¹² 数藤由美子¹³ 新井誠¹ 本多真⁴

所属機関： ¹東京都精神医学総合研究所 統合失調症プロジェクト ²東京都立松沢病院精神科 ³日本赤十字社血液事業本部中央血液研究所 研究開発部研究二課 ⁴東京都精神医学総合研究所 睡眠障害プロジェクト

ページ範囲：P.185 - P.193

文献概要

はじめに

　双生児研究から算出された統合失調症の遺伝率は0.81(95％CI＝0.73～0.90)であり²⁶⁾，高血圧の0.29，II型糖尿病の0.26と比較しても遺伝要因の占める割合が大きい疾患である。そのため，原因遺伝子を発見することが病態解明・治療法開発のうえできわめて重要であると考えられ，1990年代以降，遺伝子研究が精力的に行われてきた。これまでに興味深い成果が得られつつあるものの，当初期待したほど明快な証拠が提示されたとは言い難い。

　統合失調症の遺伝子研究では，主に連鎖研究と関連研究が行われた。連鎖研究は罹患同胞対や家系などを用い，染色体上で位置的(ポジショナル)に疾患と関連する領域を絞り込む手法である。1990年代には神経内科疾患の連鎖研究がめざましい成果を上げ，次々と神経変性疾患の遺伝子が同定された。一方，統合失調症では予想外に多くの染色体座位が連鎖を示し，Lewisら¹⁷⁾が発表した20編の連鎖研究をまとめたメタ解析では11もの染色体領域が抽出されている。神経疾患では，①染色体上の狭い領域に連鎖のピークが得られ，②その領域から病原遺伝子が同定され，③当該遺伝子から罹患者にのみ変異が発見されるという段階で研究が進展した。統合失調症研究でも同様の進展が期待されたが，早くも連鎖研究の段階で困難と直面した形となった。ひとつには統合失調症が病理所見や生物学的指標に基づいて決められた単一の疾患ではない点にある。たとえば，11の連鎖座位にそれぞれ関連遺伝子が存在し，異なった病態を形成しながらも，幻覚や妄想といった表現型だけから同一の診断カテゴリーに分類されている可能性も考えられる。また，診断の基準も混乱要因の一部となった。家系内でどこまでを発症者として解析するか，たとえば統合失調気分障害や統合失調症型人格障害まで含めると，連鎖の強さ(ロッド値)が上昇することも報告されている²³⁾。

　それでも連鎖が報告された染色体6p21-p25からdystrophin(DTNBP1)²⁵⁾，8p11-p22からneuregulin1(NRG1)²⁴⁾，13q34からD-amino acid oxidase activator(G72/G30)³⁾が関連遺伝子として同定された。これらは有望な候補遺伝子として注目されながら，疾患と関連する一部の多型が報告者間で一致せず，関連するhaplotypeが報告によって異なった多型で構成される，関連するアレルが一致しないといった矛盾点を含んでいた。

　こうした統合失調症の遺伝子研究の混迷において，10年かけて関連が確定された遺伝子多型の自験例と，稀な症例を出発点とする研究に期待される成果について本稿で論じる。

参考文献

1) Arinami T, Itokawa M, Enguchi H, et al：Association of dopamine D2 receptor molecular variant with schizophrenia. Lancet 343：703-704, 1994

2) Bishop JE, Waldholz M：Genome. Lowenstein Associates Inc, New York, 1990

3) Chumakov I, Blumenfeld M, Guerassimenko O, et al：Genetic and physiological data implicating the new human gene G72 and the gene for D-amino acid oxidase in schizophrenia. Proc Nat Acad Sci USA 99：13675-13680, 2002

4) Crow TJ：The two-syndrome concept：Origins and current status. Schizophr Bull 11：471-486, 1985

5) Duan X, Chang JH, Ge S, et al：Disrupted-In-Schizophrenia 1 regulates integration of newly generated neurons in the adult brain. Cell 130：1146-1158, 2007

6) Erbel-Sieler C, Dudley C, Zhou Y, et al：Behavioral and regulatory abnormalities in mice deficient in the NPAS1 and NPAS3 transcription factors. Proc Natl Acad Sci U S A 101：13648-13653, 2004

7) Glatt SJ, Faraone SV, Tsuang MT：Meta-analysis identifies an association btween the dopamine D2 receptor gene and schizophrenia. Mol Psychiatry 8：911-915, 2003

8) Glatt SJ, Jönsson EG：The Cys allele of the DRD2 Ser311Cys polymorphism has a dominant effect on risk for schizophrenia：Evidence from fixed-and random-effects meta-analyses. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 141：149-154, 2006

9) Gottesmann II：Schizophrenia Genetics：The origin of madness. Freeman and Company；New York, NY, 1991

10) Itokawa M, Arinami T, Futamura N, et al：A structural polymorphism of human dopamine D2 receptor, D2(Ser311--＞Cys). Biochem Biophys Res Commun 196：1369-1375 1993

11) Itokawa M, Toru M, Ito K, et al：Sequestration of the short and long isoforms of dopamine D2 receptors expressed in Chinese hamster ovary cells. Mol Pharmacol 49：560-556 1996

12) Itokawa M, Kasuga T, Yoshikawa T, et al：Identification of a male schizophrenic patient carrying a de novo balanced translocation, t(4；13)(p16.1；q21.31). Psychiatry Clin Neurosci 58：333-337, 2004

13) Jönsson EG, Sillén A, Vares M, et al：Dopamine D2 receptor gene Ser311Cys variant and schizophrenia：Association study and meta-analysis. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 119：28-34, 2003

14) Kamiya A, Kubo K, Tomoda T, et al：A schizophrenia-associated mutation of DISC1 perturbs cerebral cortex development. Nat Cell Biol 7：1167-1178, 2005

15) Kamnasaran D, Muir WJ, Ferguson-Smith MA, et al：Disruption of the neuronal PAS3 gene in a family affected with schizophrenia. J Med Genet：325-332, 2003

16) 川崎富作：川崎病発見から40年―現場から学ぶ：発見の経緯．医学のあゆみ222：841-844，2007

17) Lewis CM, Levinson DF, Wise LH, et al：Genome scan meta-analysis of schizophrenia and bipolar disorder, part II：Schizophrenia. Am J Hum Genet 73：34-48, 2003

18) Maeda S, Lameh J, Mallet WG, et al：Internalization of the Hm1 muscarinic cholinergic receptor involves the third cytoplasmic loop. FEBS Lett 269：386-388, 1990

19) Millar JK, Wilson-Annan JC, Anderson S, et al：Disruption of two novel genes by a translocation co-segregating with schizophrenia. Hum Mol Genet 9：1415-1423, 2000

20) Ozeki Y, Tomoda T, Kleiderlein J, et al：Disrupted-in-Schizophrenia-1(DISC-1):Mutant truncation prevents binding to NudE-like(NUDEL)and inhibits neurite outgrowth. Proc Natl Acad Sci U S A 100：289-294, 2003

21) Pieper AA, Wu X, Han TW, et al：The neuronal PAS domain protein 3 transcription factor controls FGF-mediated adult hippocampal neurogenesis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 102：14052-14057, 2005

22) Shapiro RA, Nathanson NM：Deletion analysis of the mouse m1 muscarinic acetylcholine receptor：Effects on phosphoinositide metabolism and down-regulation. Biochemistry 28：8946-8950, 1989

23) Silverman JM, Greenberg DA, Altstiel LD, et al：Evidence of a locus for schizophrenia and related disorders on the short arm of chromosome 5 in a large pedigree. Am J Med Genet 67：162-171, 1996

24) Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, et al：Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia. Am J Hum Genet 71：877-892, 2002

25) Straub RE, Jiang Y, MacLean CJ, et al：Genetic variation in the 6p22.3 gene DTNBP1, the human ortholog of the mouse dysbindin gene, is associated with schizophrenia. Am J Hum Genet 71：337-348, 2002

26) Sullivan PF, Kendler KS, Neale MC：Schizophrenia as a complex trait：evidence from a meta-analysis of twin studies. Arch Gen Psychiat 60：1187-1192, 2003