ログイン
ランキング
お知らせ
ログイン
文献詳細
シンポジウム 気分障害の生物学的研究の最新動向─DSM，ICD改訂に向けて
気分障害の死後脳研究
著者： 楯林義孝1 林義剛1
所属機関： 1東京都精神医学総合研究所統合失調症・うつ病プロジェクト，気分障害研究チーム
ページ範囲：P.393 - P.401
文献概要
はじめに
先般，新しいDSM-5のドラフトがアメリカ精神医学会(American Psychiatric Association；APA)のホームページに公表された。結果的には，カテゴリー診断かディメンション診断かという二者択一ではなく，両者を併存させる方向で調整しているようである。つまり，専門家レビューにおいてどちらかの診断法を支持する，決定的な科学的根拠は見いだせなかったということになる。
近年，スコットランドの統合失調症多発家系の遺伝学的解析により，統合失調症リスク遺伝子としてDISC1(Disrupted in schizophrenia 1)が報告された。DISC1は統合失調症と強く関係している遺伝子として注目されているが，このスコットランドの家系には統合失調症以外にも単極性の大うつ病や双極性障害，その他の精神疾患が混在している30)。つまり，この家系内には，同じ変異を持ちながら，Kraepelinの二分法をまたいだ異なる表現型を持つ同胞が存在する。加えて変異があるのに未発症の家族もいる。遺伝子を重視すれば，二分法(カテゴリー診断)は何かがおかしいということになり，カテゴリー診断(表現型)を重視すれば，遺伝子の関与は小さいということも可能であろう。一方，昨年，3つの研究グループが独立に，ゲノムワイドの全遺伝子解析を行い，Natureに結果を公表した。統合失調症と双極性障害で共通の傾向は認めるものの，特定の遺伝子配列の違いによって発症する精神疾患はなく，唯一可能性のあるものは，複数の(効果の小さい)遺伝子の組み合わせでないかという結論であった。
特定配列の関与が小さいのであれば，環境因子などによって遺伝子に後天的な修飾が起こり，その発現が制御されるエピジェネティックスが最も重要ではないかという考え方が出ている26)。たとえばDISC1の変異があったとしても，胎生期・養育期の環境要因によって，その後の遺伝子発現調整が変わり，統合失調症，双極性障害，大うつ病，あるいは未発症などの表現型になる可能性がある。それが正しいなら，効果の小さい遺伝子変異(スニップ)では，より環境因子が重要となる。従来，配列ベースの遺伝的関与が前提で議論されていた状況を考えると，大きな方向転換といえる。
注目すべきは，Natureの3論文で発見された6p22.1の染色体領域と統合失調症，双極性障害との相関である20,28,32)。6p22.1は，主要組織適合遺伝子複合体(MHC)という免疫反応に必要な数百個の遺伝子情報を含む大きな領域で，個々のスニップの関与は小さいものの複数のMHC遺伝子上にスニップが同定され，結果的に同領域に最も強いピークが出た。MHC分子は細胞表面に存在する細胞膜貫通型糖タンパク分子であり，細胞に感染したウイルスや癌抗原，あるいは抗原提示細胞に貪食処理されたペプチドなどがMHC分子に結合して細胞表面に提示され，免疫反応が惹起される。MHC分子は中枢には発現しないため8)，その意義については不明であるが，1つの可能性として胎生期や幼児期(場合によっては青年期)のなんらかの特定の感染性疾患が環境因子の1つとして重要であるのかもしれない。遺伝子の傾向によって，特定の環境要因に対して脆弱になり，それにより環境負荷に対応できなかった個人が発症するのではないかという，癌に似た発症メカニズムが精神疾患でも想定できるのかもしれない。
しかし，このような議論をいくら煮詰めていっても，最終的には「表現型(カテゴリー診断)を規定している生物学的異常は何なのか？」という命題に帰着してしまう。この命題は，結局，Kraepelin以来続いている根本的な命題(病態特異的な脳病理の解明)であり，解剖学者でもあったKraepelinは，結局，二分法を説明する解剖学的異常を見つけられなかった。その後も，精神疾患の神経病理学では特異性のある異常が発見されず，精神医学研究者の“墓場”となり，疾病分類学(ノソロジー)に至っては今日でも混迷を続けている。
先般，新しいDSM-5のドラフトがアメリカ精神医学会(American Psychiatric Association；APA)のホームページに公表された。結果的には，カテゴリー診断かディメンション診断かという二者択一ではなく，両者を併存させる方向で調整しているようである。つまり，専門家レビューにおいてどちらかの診断法を支持する，決定的な科学的根拠は見いだせなかったということになる。
近年，スコットランドの統合失調症多発家系の遺伝学的解析により，統合失調症リスク遺伝子としてDISC1(Disrupted in schizophrenia 1)が報告された。DISC1は統合失調症と強く関係している遺伝子として注目されているが，このスコットランドの家系には統合失調症以外にも単極性の大うつ病や双極性障害，その他の精神疾患が混在している30)。つまり，この家系内には，同じ変異を持ちながら，Kraepelinの二分法をまたいだ異なる表現型を持つ同胞が存在する。加えて変異があるのに未発症の家族もいる。遺伝子を重視すれば，二分法(カテゴリー診断)は何かがおかしいということになり，カテゴリー診断(表現型)を重視すれば，遺伝子の関与は小さいということも可能であろう。一方，昨年，3つの研究グループが独立に，ゲノムワイドの全遺伝子解析を行い，Natureに結果を公表した。統合失調症と双極性障害で共通の傾向は認めるものの，特定の遺伝子配列の違いによって発症する精神疾患はなく，唯一可能性のあるものは，複数の(効果の小さい)遺伝子の組み合わせでないかという結論であった。
特定配列の関与が小さいのであれば，環境因子などによって遺伝子に後天的な修飾が起こり，その発現が制御されるエピジェネティックスが最も重要ではないかという考え方が出ている26)。たとえばDISC1の変異があったとしても，胎生期・養育期の環境要因によって，その後の遺伝子発現調整が変わり，統合失調症，双極性障害，大うつ病，あるいは未発症などの表現型になる可能性がある。それが正しいなら，効果の小さい遺伝子変異(スニップ)では，より環境因子が重要となる。従来，配列ベースの遺伝的関与が前提で議論されていた状況を考えると，大きな方向転換といえる。
注目すべきは，Natureの3論文で発見された6p22.1の染色体領域と統合失調症，双極性障害との相関である20,28,32)。6p22.1は，主要組織適合遺伝子複合体(MHC)という免疫反応に必要な数百個の遺伝子情報を含む大きな領域で，個々のスニップの関与は小さいものの複数のMHC遺伝子上にスニップが同定され，結果的に同領域に最も強いピークが出た。MHC分子は細胞表面に存在する細胞膜貫通型糖タンパク分子であり，細胞に感染したウイルスや癌抗原，あるいは抗原提示細胞に貪食処理されたペプチドなどがMHC分子に結合して細胞表面に提示され，免疫反応が惹起される。MHC分子は中枢には発現しないため8)，その意義については不明であるが，1つの可能性として胎生期や幼児期(場合によっては青年期)のなんらかの特定の感染性疾患が環境因子の1つとして重要であるのかもしれない。遺伝子の傾向によって，特定の環境要因に対して脆弱になり，それにより環境負荷に対応できなかった個人が発症するのではないかという，癌に似た発症メカニズムが精神疾患でも想定できるのかもしれない。
しかし，このような議論をいくら煮詰めていっても，最終的には「表現型(カテゴリー診断)を規定している生物学的異常は何なのか？」という命題に帰着してしまう。この命題は，結局，Kraepelin以来続いている根本的な命題(病態特異的な脳病理の解明)であり，解剖学者でもあったKraepelinは，結局，二分法を説明する解剖学的異常を見つけられなかった。その後も，精神疾患の神経病理学では特異性のある異常が発見されず，精神医学研究者の“墓場”となり，疾病分類学(ノソロジー)に至っては今日でも混迷を続けている。
参考文献
1) Aihara M, Ida I, Yuuki N, et al：HPA axis dysfunction in unmedicated major depressive disorder and its normalization by pharmacotherapy correlates with alteration of neural activity in prefrontal cortex and limbic/paralimbic regions. Psychiatry Res 155：245-256, 2007
2) Akbarian S, Kim JJ, Potkin SG, et al：Gene expression for glutamic acid decarboxylase is reduced without loss of neurons in prefrontal cortex of schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 52：258-266, 1995
3) Beasley CL, Zhang ZJ, Patten I, et al：Selective deficits in prefrontal cortical GABAergic neurons in schizophrenia defined by the presence of calcium-binding proteins. Biol Psychiatry 52：708-715, 2002
4) Benes FM, McSparren J, Bird ED, et al：Deficits in small interneurons in prefrontal and cingulate cortices of schizophrenic and schizoaffective patients. Arch Gen Psychiatry 48：996-1001, 1991
5) Blumberg HP, Leung HC, Skudlarski P, et al：A functional magnetic resonance imaging study of bipolar disorder：State-and trait-related dysfunction in ventral prefrontal cortices. Arch Gen Psychiatry 60：601-609, 2003
6) Cotter D, Mackay D, Chana G, et al：Reduced neuronal size and glial cell density in area 9 of the dorsolateral prefrontal cortex in subjects with major depressive disorder. Cereb Cortex 12：386-394, 2002
7) Cullen TJ, Walker MA, Eastwood SL, et al：Anomalies of asymmetry of pyramidal cell density and structure in dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. Br J Psychiatry 188：26-31, 2006
8) Daar AS, Fuggle SV, Fabre JW, et al：The detailed distribution of HLA-A, B, C antigens in normal human organs. Transplantation 38：287-292, 1984
9) Drevets WC, Price JL, Furey ML：Brain structural and functional abnormalities in mood disorders：Implications for neurocircuitry models of depression. Brain Struct Funct 213：93-118, 2008
10) Hamidi M, Drevets WC, Price JL：Glial reduction in amygdala in major depressive disorder is due to oligodendrocytes. Biol Psychiatry 55：563-569, 2004
11) Hashimoto T, Arion D, Unger T, et al：Alterations in GABA-related transcriptome in the dorsolateral prefrontal cortex of subjects with schizophrenia. Mol Psychiatry 13：147-161, 2008
12) Hasler G, Fromm S, Carlson PJ, et al：Neural response to catecholamine depletion in unmedicated subjects with major depressive disorder in remission and healthy subjects. Arch Gen Psychiatry 65：521-531, 2008
13) Hayashi Y, Nihonmatsu-Kikuchi N, Xiujun Y, et al：Neuropathological similarities and defferences in the frontopolar cortex in schizophrenia and mood disorders. in submission
14) Honer WG, Falkai P, Chen C, et al：Synaptic and plasticity-associated proteins in anterior frontal cortex in severe mental illness. Neuroscience 91：1247-1255, 1999
15) Koechlin E, Hyafil A：Anterior prefrontal function and the limits of human decision-making. Science 318：594-598, 2007
16) Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, et al：Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron 45：651-660, 2005
17) Miguel-Hidalgo JJ, Dubey P, Shao Q, et al：Unchanged packing density but altered size of neurofilament immunoreactive neurons in the prefrontal cortex in schizophrenia and major depression. Schizophr Res 76：159-171, 2005
18) Ohira K, Furuta T, Hioki H, et al：Ischemia-induced neurogenesis of neocortical layer 1 progenitor cells. Nat Neurosci 13：173-179, 2010
19) Ongur D, Drevets WC, Price JL：Glial reduction in the subgenual prefrontal cortex in mood disorders. Proc Natl Acad Sci U S A 95：13290-13295, 1998
20) Purcell SM, Wray NR, Stone JL, et al：Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder. Nature 460：748-752, 2009
21) Rajkowska G, Halaris A, Selemon LD：Reductions in neuronal and glial density characterize the dorsolateral prefrontal cortex in bipolar disorder. Biol Psychiatry 49：741-752, 2001
22) Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ, Dubey P, et al：Prominent reduction in pyramidal neurons density in the orbitofrontal cortex of elderly depressed patients. Biol Psychiatry 58：297-306, 2005
23) Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ, Wei J, et al：Morphometric evidence for neuronal and glial prefrontal cell pathology in major depression. Biol Psychiatry 45：1085-1098, 1999
24) Rajkowska G, O'Dwyer G, Teleki Z, et al：GABAergic neurons immunoreactive for calcium binding proteins are reduced in the prefrontal cortex in major depression. Neuropsychopharmacology 32：471-482, 2007
25) Regenold WT, Phatak P, Marano CM, et al：Myelin staining of deep white matter in the dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia, bipolar disorder, and unipolar major depression. Psychiatry Res 151：179-188, 2007
26) Rutten BP, Mill J：Epigenetic mediation of environmental influences in major psychotic disorders. Schizophr Bull 35：1045-1056, 2009
27) Sakai T, Oshima A, Nozaki Y, et al：Changes in density of calcium-binding-protein-immunoreactive GABAergic neurons in Prefrontal cortex in schizophrenia and bipolar disorder. Neuropathology 28：143-150 2008
28) Shi J, Levinson DF, Duan J, et al：Common variants on chromosome 6p22.1 are associated with schizophrenia. Nature 460：753-757, 2009
29) Spalding KL, Bhardwaj RD, Buchholz BA, et al：Retrospective birth dating of cells in humans. Cell 122：133-143, 2005
30) St Clair D, Blackwood D, Muir W, et al：Association within a family of a balanced autosomal translocation with major mental illness. Lancet 336：13-16, 1990
31) Stark AK, Toft MH, Pakkenberg H, et al：The effect of age and gender on the volume and size distribution of neocortical neurons. Neuroscience 150：121-130, 2007
32) Stefansson H, Ophoff RA, Steinberg S, et al：Common variants conferring risk of schizophrenia. Nature 460：744-747, 2009
33) Torrey EF, Webster M, Knable M, et al：The stanley foundation brain collection and neuropathology consortium. Schizophr Res 44：151-155, 2000
34) Uranova NA, Vostrikov VM, Orlovskaya DD, et al：Oligodendroglial density in the prefrontal cortex in schizophrenia and mood disorders：A study from the Stanley Neuropathology Consortium. Schizophr Res 67：269-275, 2004
35) Van Otterloo E, O'Dwyer G, Stockmeier CA, et al：Reductions in neuronal density in elderly depressed are region specific. Int J Geriatr Psychiatry 24：856-864, 2009
36) Veldic M, Caruncho HJ, Liu WS, et al：DNA-methyltransferase 1 mRNA is selectively overexpressed in telencephalic GABAergic interneurons of schizophrenia brains. Proc Natl Acad Sci U S A 101：348-353, 2004
37) Vostrikov VM, Uranova NA, Orlovskaya DD：Deficit of perineuronal oligodendrocytes in the prefrontal cortex in schizophrenia and mood disorders. Schizophr Res 94：273-280, 2007
掲載誌情報
