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展望
精神神経疾患と活性化ミクログリアの多様性—ミクログリアの活性化を抑制できれば，精神神経疾患の根治的治療に応用できるか？
著者： 橋岡禎征1 宮岡剛1 和氣玲1 堀口淳1
所属機関： 1島根大学医学部精神医学講座 2
ページ範囲：P.1011 - P.1017
文献概要
はじめに
ミクログリアの活性化は，アルツハイマー病，パーキンソン病，多発性硬化症といった幅広い神経変性疾患の病変部に共通してみられる病理学的所見の1つである。1980年代に抗MHC(major histocompatibility complex)classⅡ抗体を用いた免疫組織化学的手法を取り入れたMcGeerグループの精力的な研究により，種々の神経変性疾患の死後脳において活性化ミクログリアの存在が明らかになった23,24,25)。アルツハイマー病では老人斑の上に覆い被さるように凝集・活性化したミクログリア23,24,25)，パーキンソン病においては黒質線条体のニューロンの軸索に沿うように存在する活性化ミクログリアが認められている23,24)。また多発性硬化症でも脱髄病変部位に一致して高密度の活性化ミクログリアが存在し24)，筋萎縮性側索硬化症の1次運動野においても活性化ミクログリアが存在することが明らかになった24)。2000年以降，これら神経変性疾患におけるミクログリアの活性化は，末梢性ベンゾジアゼピン受容体のトレーサーPK11195を用いたPET(positron emission tomography)によって，患者の生体脳でも捉えることができるようになった8,19)。さらに近年，神経変性疾患におけるミクログリア研究の数に比べると非常に少ないものの，免疫組織化学2,27)およびPET9,33)研究によって，統合失調症，気分障害といった，これまで共通した病理学的所見が見出されておらず，機能性脳障害とされてきた内因性精神疾患においても活性化ミクログリアの存在が，明らかになりつつある。それはまさに，活性化したミクログリア/マクロファージによる自然免疫系の変調および炎症性変化が，統合失調症およびうつ病の形成プロセスに関与しているとSmithが1990年代に唱えたマクロファージ仮説30,31)を実証しているかのようにも映る。それでは病態脳におけるミクログリアの活性化を単に抑制することが，多岐にわたる精神神経疾患の根治的な治療・予防に繋がるのだろうか？ 本論文では，活性化ミクリグリアの多様性の観点から，この疑問について考察していく。
ミクログリアの活性化は，アルツハイマー病，パーキンソン病，多発性硬化症といった幅広い神経変性疾患の病変部に共通してみられる病理学的所見の1つである。1980年代に抗MHC(major histocompatibility complex)classⅡ抗体を用いた免疫組織化学的手法を取り入れたMcGeerグループの精力的な研究により，種々の神経変性疾患の死後脳において活性化ミクログリアの存在が明らかになった23,24,25)。アルツハイマー病では老人斑の上に覆い被さるように凝集・活性化したミクログリア23,24,25)，パーキンソン病においては黒質線条体のニューロンの軸索に沿うように存在する活性化ミクログリアが認められている23,24)。また多発性硬化症でも脱髄病変部位に一致して高密度の活性化ミクログリアが存在し24)，筋萎縮性側索硬化症の1次運動野においても活性化ミクログリアが存在することが明らかになった24)。2000年以降，これら神経変性疾患におけるミクログリアの活性化は，末梢性ベンゾジアゼピン受容体のトレーサーPK11195を用いたPET(positron emission tomography)によって，患者の生体脳でも捉えることができるようになった8,19)。さらに近年，神経変性疾患におけるミクログリア研究の数に比べると非常に少ないものの，免疫組織化学2,27)およびPET9,33)研究によって，統合失調症，気分障害といった，これまで共通した病理学的所見が見出されておらず，機能性脳障害とされてきた内因性精神疾患においても活性化ミクログリアの存在が，明らかになりつつある。それはまさに，活性化したミクログリア/マクロファージによる自然免疫系の変調および炎症性変化が，統合失調症およびうつ病の形成プロセスに関与しているとSmithが1990年代に唱えたマクロファージ仮説30,31)を実証しているかのようにも映る。それでは病態脳におけるミクログリアの活性化を単に抑制することが，多岐にわたる精神神経疾患の根治的な治療・予防に繋がるのだろうか？ 本論文では，活性化ミクリグリアの多様性の観点から，この疑問について考察していく。
参考文献
1) Bard F, Cannon C, Barbour R, et al：Peripherally administered antibodies against amyloid beta-peptide enter the central nervous system and reduce pathology in a mouse model of Alzheimer disease. Nat Med 6：916-919, 2000
2) Bayer TA, Buslei R, Havas L, et al：Evidence for activation of microglia in patients with psychiatric illnesses. Neurosci Lett 271：126-128, 1999
3) Block ML, Zecca L, Hong JS：Microglia-mediated neurotoxicity：Uncovering the molecular mechanisms. Nat Rev Neurosci 8：57-69, 2007
4) Colton C, Wilcock DM：Assessing activation states in microglia. CNS Neural Disord Drug Targets 9：174-191, 2010
5) Colton CA：Heterogeneity of microglial activation in the innate immune response in the brain. J Neuroimmune Pharmacol 4：399-418, 2009
6) Del Rio-Hortega P：El tecer elemento de los centros nerviosos I La microglia en estado normal II Intervencion de la microglia en los procesos patologicos III Naturaleza probable de la microglia. Bol de la Soc esp de biol 9：69-120, 1919
7) Del Rio-Hortega P：Microglia. In：Penfield wed. Cytology and Cellular Pathology of the Nervous System. Hoeber, New York, pp482-534, 1932
8) Doorduin J, de Vries EF, Dierckx RA, et al：PET imaging of the peripheral benzodiazepine receptor：Monitoring disease progression and therapy response in neurodegenerative disorders. Curr Pharm Des 14：3297-3315, 2008
9) Doorduin J, de Vries EF, Willemsen AT, et al：Neuroinflammation in schizophrenia-related psychosis：A PET study. J Nuclear Med 50：1801-1807, 2009
10) Galea I, Palin K, Newman TA, et al：Mannose receptor expression specifically reveals perivascular macrophages in normal, injured, and diseased mouse brain. Glia 49：375-384, 2005
11) Grathwohl SA, Kalin RE, Bolmont T, et al：Formation and maintenance of Alzheimer's disease beta-amyloid plaques in the absence of microglia. Nat Neurosci 12：1361-1363, 2009
12) Hanisch UK, Kettenmann H：Microglia：Active sensor and versatile effector cells in the normal and pathologic brain. Nat Neurosci 10：1387-1394, 2007
13) Hashioka S, Han YH, Fujii S, et al：Phosphatidylserine and phosphatidylcholine-containing liposomes inhibit amyloid beta and interferon-gamma-induced microglial activation. Free Radic Biol Med 42：945-954, 2007
14) Hashioka S, Klegeris A, Monji A, et al：Antidepressants inhibit interferon-gamma-induced microglial production of IL-6 and nitric oxide. Exp Neurol 206：33-42, 2007
. J Alzheimer's Dis 27：531-541, 2011
16) Hashioka S, Miklossy J, Schwab C, et al：Adhesion of exogenous human microglia and THP-1 cells to amyloid plaques of postmortem Alzheimer's disease brain. J Alzheimer's Dis 14：345-352, 2008
17) Hashioka S, McGeer PL：Complexity of microglial activation state：Can modifying microglial activation treat Alzheimer's disease? Future Neurol 4：137-139, 2009
18) Hellwig S, Heinrich A, Biber K：The brain's best friend：microglial neurotoxicity revisited. Front Cell Neurosci 7：71, 2013
19) Kannan S, Balakrishnan B, Muzik O, et al：Positron emission tomography imaging of neuroinflammation. J Child Neurol 24：1190-1199, 2009
20) Kettenmann H, Hanisch UK, Noda M, et al：Physiology of microglia. Physiol Rev 91：461-553, 2011
21) Lalancette-Hebert M, Gowing G, Simard A, et al：Selective ablation of proliferating microglial cells exacerbates ischemic injury in the brain. J Neurosci 27：2596-2605, 2007
22) McGeer EG, McGeer PL：Neuroinflammation in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment：A field in its infancy. J Alzheimer's Dis 19：355-361, 2010
23) McGeer PL, Itagaki S, Boyes BE, et al：Reactive microglia are positive for HLA-DR in the substantia nigra of Parkinson's and Alzheimer's disease brains. Neurology 38：1285-1291, 1988
24) McGeer PL, Itagaki S, McGeer EG：Expression of the histocompatibility glycoprotein HLA-DR in neurological disease. Acta Neuropathol 76：550-557, 1988
25) McGeer PL, Itagaki S, Tago H, et al：Reactive microglia in patients with senile dementia of the Alzheimer type are positive for the histocompatibility glycoprotein HLA-DR. Neurosci Lett 79：195-200, 1987
26) Olah M, Biber K, Vinet J, et al：Microglia phenotype diversity. CNS Neurol Disord Drug Targets 10：108-118, 2011
27) Radewicz K, Garey LJ, Gentleman SM, et al：Increase in HLA-DR immunoreactive microglia in frontal and temporal cortex of chronic schizophrenics. J Neuropathol Experim Neurol 59：137-150, 2000
28) Ren L, Lubrich B, Biber K, et al：Differential expression of inflammatory mediators in rat microglia cultured from different brain regions. Brain research. Molecul Brain Res 65：198-205, 1999
29) Sierra A, Gottfried-Blackmore AC, McEwen BS, et al：Microglia derived from aging mice exhibit an altered inflammatory profile. Glia 55：412-424, 2007
30) Smith RS：The macrophage theory of depression. Med Hypotheses 35：298-306, 1991
31) Smith RS, Maes M：The macrophage-T-lymphocyte theory of schizophrenia：Additional evidence. Med Hypotheses 45：135-141, 1995
32) Ueno M, Fujita Y, Tanaka T, et al：Layer V cortical neurons require microglial support for survival during postnatal development. Nat Neurosci 16：543-551, 2013
33) van Berckel BN, Bossong MG, Boellaard R, et al：Microglia activation in recent-onset schizophrenia：A quantitative(R)-［11C］PK11195 positron emission tomography study. Biol Psychiatry 64：820-822, 2008
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