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文献詳細
特集 精神医学と神経学の境界領域—最近のトピックスから
新しい異常蛋白蓄積症TDP-43 proteinopathy
著者： 東晋二1 新井哲明1
所属機関： 1筑波大学医学医療系臨床医学精神医学
ページ範囲：P.833 - P.838
文献概要
はじめに
高齢者の代表的認知症性疾患であるアルツハイマー病（Alzheimer's disease；AD）やレビー小体型認知症（dementia with Lewy bodies；DLB）の患者脳内では，特定の蛋白質が細胞内あるいは外に凝集体を形成することが特徴である。すなわち，ADでは老人斑と神経原線維変化が，DLBやパーキンソン病（Parkinson's disease；PD）ではレビー小体が病理学的な診断マーカーである。これらの凝集体の主要構成蛋白はすでに同定されており，老人斑ではアミロイドβ蛋白（Aβ），神経原線維変化ではタウ，レビー小体ではα-シヌクレインである。さらに，1990年代から近年に及ぶ遺伝研究によって，これらの蛋白質をコードする遺伝子の突然変異や重複（gene multiplication）などが発症の原因となるが明らかとなった。これらのことより，神経変性疾患は異常な蛋白質の凝集・蓄積によって引き起こされることから，タウが蓄積している疾患群をタウオパチー（tauopathy），α-シヌクレインが蓄積している疾患群をシヌクレオパチー（synucleinopathy）と呼ぶようになった。
さらに2006年，タウ陰性ユビキチン陽性封入体を有する前頭側頭葉変性症（frontotemporal lobar degeneration with tau-negative，ubiquitin-positive inclusions；FTLD-U）と筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis；ALS）に出現する封入体の主要構成成分が核蛋白であるTAR DNA-binding protein of 43 kDa（TDP-43）であることが判明した3,17)。その後，FTLD-UとALS以外のさまざまな神経疾患の患者脳においてもTDP-43の蓄積が生じていることが明らかとなり，これらはTDP-43 proteinopathyと総称されるようになった。本稿では，主としてTDP-43 proteinopathyに関する概念の変遷，遺伝子変異例を含めた臨床像と病理像の対応，現時点で判明している病態生理から期待される治療法などについて解説する。
高齢者の代表的認知症性疾患であるアルツハイマー病（Alzheimer's disease；AD）やレビー小体型認知症（dementia with Lewy bodies；DLB）の患者脳内では，特定の蛋白質が細胞内あるいは外に凝集体を形成することが特徴である。すなわち，ADでは老人斑と神経原線維変化が，DLBやパーキンソン病（Parkinson's disease；PD）ではレビー小体が病理学的な診断マーカーである。これらの凝集体の主要構成蛋白はすでに同定されており，老人斑ではアミロイドβ蛋白（Aβ），神経原線維変化ではタウ，レビー小体ではα-シヌクレインである。さらに，1990年代から近年に及ぶ遺伝研究によって，これらの蛋白質をコードする遺伝子の突然変異や重複（gene multiplication）などが発症の原因となるが明らかとなった。これらのことより，神経変性疾患は異常な蛋白質の凝集・蓄積によって引き起こされることから，タウが蓄積している疾患群をタウオパチー（tauopathy），α-シヌクレインが蓄積している疾患群をシヌクレオパチー（synucleinopathy）と呼ぶようになった。
さらに2006年，タウ陰性ユビキチン陽性封入体を有する前頭側頭葉変性症（frontotemporal lobar degeneration with tau-negative，ubiquitin-positive inclusions；FTLD-U）と筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis；ALS）に出現する封入体の主要構成成分が核蛋白であるTAR DNA-binding protein of 43 kDa（TDP-43）であることが判明した3,17)。その後，FTLD-UとALS以外のさまざまな神経疾患の患者脳においてもTDP-43の蓄積が生じていることが明らかとなり，これらはTDP-43 proteinopathyと総称されるようになった。本稿では，主としてTDP-43 proteinopathyに関する概念の変遷，遺伝子変異例を含めた臨床像と病理像の対応，現時点で判明している病態生理から期待される治療法などについて解説する。
参考文献
1) Aoki N, Murray ME, Ogaki K, et al：Hippocampal sclerosis in Lewy body disease is a TDP-43 proteinopathy similar to FTLD-TDP Type A. Acta Neuropathol 129：53-64, 2014. doi：10.1007/s00401-014-1358-z
2) Arai T：Significance and limitation of the pathological classification of TDP-43 proteinopathy. Neuropatholgy 34：578-588, 2014. doi：10.1111/neup.12138
3) Arai T, Hasegawa M, Akiyama H, et al：TDP-43 is a component of ubiquitin-positive tau-negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Biochem Biophys Res Commun 351：602-611, 2006. doi：10.1016/j. bbrc. 2006.10.093
4) Arai T, Mackenzie IR, Hasegawa M, et al：Phosphorylated TDP-43 in Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies. Acta Neuropathol 117：125-136, 2009. doi：10.1007/s00401-008-0480-1
5) Baker M, Mackenzie IR, Pickering-Brown SM, et al：Mutations in progranulin cause tau-negative frontotemporal dementia linked to chromosome 17. Nature 442：916-919, 2006. doi：10.1038/nature05016
6) Cruts M, Gijselinck I, van der Zee J, et al：Null mutations in progranulin cause ubiquitin-positive frontotemporal dementia linked to chromosome 17q21. Nature 442：920-924, 2006. doi：10.1038/nature05017
7) DeJesus-Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF, et al：Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron 72：245-256, 2011. doi：10.1016/j. neuron. 2011.09.011
8) Farrer MJ, Hulihan MM, Kachergus JM, et al：DCTN1 mutations in Perry syndrome. 11-13, 2009. doi：10.1038/ng. 293
9) Hasegawa M, Arai T, Akiyama H, et al：TDP-43 is deposited in the Guam parkinsonism-dementia complex brains. Brain 130：1386-1394, 2007. doi：10.1093/brain/awm065
10) Hasegawa M, Arai T, Nonaka T, et al：Phosphorylated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 64：60-70, 2008. doi：10.1002/ana. 21425
11) Higashi S, Iseki E, Yamamoto R, et al：Concurrence of TDP-43, tau and α-synuclein pathology in brains of Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies. Brain Res 1184：284-294, 2007. doi：10.1016/j. brainres. 2007.09.048
12) Higashi S, Kabuta T, Nagai Y, et al：TDP-43 associates with stalled ribosomes and contributes to cell survival during cellular stress. J Neurochem 126：288-300, 2013. doi：10.1111/jnc. 12194
13) Josephs KA, Hodges JR, Snowden JS, et al：Neuropathological background of phenotypical variability in frontotemporal dementia. Acta Neuropathol 122：137-153, 2011. doi：10.1007/s00401-011-0839-6
14) Josephs KA, Murray ME, Whitwell JL, et al：Staging TDP-43 pathology in Alzheimer's disease. 127：441-450, 2015. doi：10.1007/s00401-013-1211-9. Staging
15) Kabashi E, Valdmanis PN, Dion P, et al：TARDBP mutations in individuals with sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet 40：572-574, 2008. doi：10.1038/ng. 132
16) Mackenzie IRA, Neumann M, Baborie A, et al：A harmonized classification system for FTLD-TDP pathology. Acta Neuropathol 122：111-113, 2011. doi：10.1007/s00401-011-0845-8
17) Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK, et al：Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science 314：130-133, 2006. doi：10.1126/science. 1134108
18) Nishihira Y, Tan CF, Hoshi Y, et al：Sporadic amyotrophic lateral sclerosis of long duration is associated with relatively mild TDP-43 pathology. Acta Neuropathol 117：45-53, 2009. doi：10.1007/s00401-008-0443-6
19) Renton AE, Majounie E, Waite A, et al：A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron 72：257-268, 2011. doi：10.1016/j. neuron. 2011.09.010
20) Ringholz GM, Appel SH, Bradshaw M, et al：Prevalence and patterns of cognitive impairment in sporadic ALS. Neurology 65：586-590, 2005. doi：10.1212/01. wnl. 0000172911.39167. b6
21) Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB, et al：TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Science 319：1668-1672, 2008. doi：10.1126/science. 1154584
22) Watts GDJ, Wymer J, Kovach MJ, et al：Inclusion body myopathy associated with Paget disease of bone and frontotemporal dementia is caused by mutant valosin-containing protein. Nat Genet 36：377-381, 2004. doi：10.1038/ng1332
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