ログイン
ランキング
お知らせ
ログイン
文献詳細
特集 「統合失調症」再考(Ⅱ)
死後脳研究は統合失調症の理解に何をもたらしたか？
著者： 上里彰仁1
所属機関： 1東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科精神行動医科学分野
ページ範囲：P.1107 - P.1114
文献概要
はじめに
1890年代に早発性痴呆という概念を提示したクレペリンは，統合失調症の進行性脳病態を想定していた。以来，死後脳を用いた直接観察により，側頭葉内側部の体積減少や，神経細胞の数や形状の異常が認められていた。しかし，神経病理学的に脳の変性疾患を特徴付けるグリオーシス，すなわち脳組織がダメージを受けてグリア細胞が増生している所見が統合失調症の脳にはみられないことから，“schizophrenia is the graveyard of the neuropathologist.(統合失調症は神経病理学者にとっての墓場である)”と言われ，1952年の第1回国際神経病学会では，“there is no neuropathology of schizophrenia.(統合失調症に神経病理所見はない)”という結論が出され，しばらくの間，死後脳を用いた統合失調症研究が注目されない時期が続いた。一方で脳組織にみられる異常は，脳が完成する前の胎児期に生じたものであると考えられ，ウイルス感染などの周産期の合併症により統合失調症の発症危険率が上昇するという疫学研究に裏打ちされるように，まず胎児期の神経発達の障害が素因となり，思春期に外的要因により神経伝達物質のアンバランスを生じて統合失調症を発症するという神経発達障害仮説が生まれた。
1980年代の脳画像技術の進歩に伴い，統合失調症における脳の形態学的変化に関する研究が進み，特に側脳室の拡大や側頭葉内側部の体積減少が繰り返し報告されるようになった。また機能画像研究により，幻聴と関連すると考えられている上側頭回の機能異常が報告され，これらの部位の脳組織で実際に何が起きているか再び興味が持たれるようになってきた。現在までに脳組織を研究する手法は進歩し，顕微鏡下での観察だけではなく，免疫組織学を利用し，コンピュータを用いた画像処理・統計を駆使した研究の所見が蓄積されてきている。一方で分子生物学的な研究手法が飛躍的に発展し，脳組織における遺伝子発現を調べられるようになった。
このように，統合失調症という病態の根幹を神経学的基盤に求める場合，それを直接観察する手法である死後脳研究は極めて重要な地位を占めると同時に，統合失調症に関するさまざまな生物学的研究の集約点であると言える。しかし，統合失調症にかかわる研究者のみならず，多くの臨床医にとって，患者の臨床症状がどのような神経学的基盤に基づいているのか，そしてできればどのように治療につながるのか，興味のあるところであろう。
本稿では，まず死後脳研究の手法を概観し，次に現在までに死後脳研究が明らかにしてきた所見が統合失調症の病態仮説をどのように支持しているか，臨床症状や臨床検査所見との関連において論じる。
1890年代に早発性痴呆という概念を提示したクレペリンは，統合失調症の進行性脳病態を想定していた。以来，死後脳を用いた直接観察により，側頭葉内側部の体積減少や，神経細胞の数や形状の異常が認められていた。しかし，神経病理学的に脳の変性疾患を特徴付けるグリオーシス，すなわち脳組織がダメージを受けてグリア細胞が増生している所見が統合失調症の脳にはみられないことから，“schizophrenia is the graveyard of the neuropathologist.(統合失調症は神経病理学者にとっての墓場である)”と言われ，1952年の第1回国際神経病学会では，“there is no neuropathology of schizophrenia.(統合失調症に神経病理所見はない)”という結論が出され，しばらくの間，死後脳を用いた統合失調症研究が注目されない時期が続いた。一方で脳組織にみられる異常は，脳が完成する前の胎児期に生じたものであると考えられ，ウイルス感染などの周産期の合併症により統合失調症の発症危険率が上昇するという疫学研究に裏打ちされるように，まず胎児期の神経発達の障害が素因となり，思春期に外的要因により神経伝達物質のアンバランスを生じて統合失調症を発症するという神経発達障害仮説が生まれた。
1980年代の脳画像技術の進歩に伴い，統合失調症における脳の形態学的変化に関する研究が進み，特に側脳室の拡大や側頭葉内側部の体積減少が繰り返し報告されるようになった。また機能画像研究により，幻聴と関連すると考えられている上側頭回の機能異常が報告され，これらの部位の脳組織で実際に何が起きているか再び興味が持たれるようになってきた。現在までに脳組織を研究する手法は進歩し，顕微鏡下での観察だけではなく，免疫組織学を利用し，コンピュータを用いた画像処理・統計を駆使した研究の所見が蓄積されてきている。一方で分子生物学的な研究手法が飛躍的に発展し，脳組織における遺伝子発現を調べられるようになった。
このように，統合失調症という病態の根幹を神経学的基盤に求める場合，それを直接観察する手法である死後脳研究は極めて重要な地位を占めると同時に，統合失調症に関するさまざまな生物学的研究の集約点であると言える。しかし，統合失調症にかかわる研究者のみならず，多くの臨床医にとって，患者の臨床症状がどのような神経学的基盤に基づいているのか，そしてできればどのように治療につながるのか，興味のあるところであろう。
本稿では，まず死後脳研究の手法を概観し，次に現在までに死後脳研究が明らかにしてきた所見が統合失調症の病態仮説をどのように支持しているか，臨床症状や臨床検査所見との関連において論じる。
参考文献
1) Anis NA, Berry SC, Burton NR, et al：The dissociative anaesthetics, ketamine and phencyclidine, selectively reduce excitation of central mammalian neurones by N-methyl-aspartate. Br J Pharmacol 79：565-575, 1983
2) Benes FM, Davidson J, Bird ED：Quantitative cytoarchitectural studies of the cerebral cortex of schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 43：31-35, 1986
3) Broadbelt K, Byne W, Jones LB：Evidence for a decrease in basilar dendrites of pyramidal cells in schizophrenic medial prefrontal cortex. Schizophr Res 58：75-81, 2002
4) Catts VS, Lai YL, Weickert CS, et al：A quantitative review of the postmortem evidence for decreased cortical N-methyl-d-aspartate receptor expression levels in schizophrenia：How can we link molecular abnormalities to mismatch negativity deficits? Biol Psychol 116：57-67, 2016
5) Coyle JT：NMDA receptor and schizophrenia：a brief history. Schizophr Bull 38：920-926, 2012
6) Fusar-Poli P, Smieskova R, Kempton MJ, et al：Progressive brain changes in schizophrenia related to antipsychotic treatment? A meta-analysis of longitudinal MRI studies. Neurosci Biobehav Rev 37：1680-1691, 2013
7) Hashimoto T, Volk DW, Eggan SM, et al：Gene expression deficits in a subclass of GABA neurons in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia. J Neurosci 23：6315-6326, 2003
8) 橋本隆紀，David A Lewis：統合失調症の組織病理所見—前頭前野ニューロンの変化とその病態生理における意味．精神医学 52：341-350, 2010
9) Highley JR, McDonald B, Walker MA, et al：Schizophrenia and temporal lobe asymmetry. A post-mortem stereological study of tissue volume. Br J Psychiatry 175：127-134, 1999
10) 入谷修司：統合失調症に組織病理学的異常はあるか．精神医学 52：329-339, 2010
11) Iritani S, Sekiguchi H, Habuchi C, et al：Catecholaminergic neuronal network dysfunction in the frontal lobe of a genetic mouse model of schizophrenia. Acta Neuropsychiatr 28：117-123, 2016
12) Javitt DC：Twenty-five years of glutamate in schizophrenia：are we there yet? Schizophr Bull 38：911-913, 2012
13) Kalus P, Muller TJ, Zuschratter W, et al：The dendritic architecture of prefrontal pyramidal neurons in schizophrenic patients. Neuroreport 11：3621-3625, 2000
14) Karson CN, Mrak RE, Schluterman KO, et al：Alterations in synaptic proteins and their encoding mRNAs in prefrontal cortex in schizophrenia：a possible neurochemical basis for ‘hypofrontality'. Mol Psychiatry 4：39-45, 1999
15) Kasai K, Shenton ME, Salisbury DF, et al：Progressive decrease of left superior temporal gyrus gray matter volume in patients with first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry 160：156-164, 2003
16) 加藤忠史＆ブレインバンク委員会編：脳バンク 神経疾患の謎を解くために．光文社，2011
17) Kato T, Yamauchi Y, Horikawa H, et al：Neurotransmitters, psychotropic drugs and microglia：clinical implications for psychiatry. Curr Med Chem 20：331-344, 2013
18) Kim JS, Kornhuber HH, Schmid-Burgk W, et al：Low cerebrospinal fluid glutamate in schizophrenic patients and a new hypothesis on schizophrenia. Neurosci Lett 20：379-382, 1980
19) Kristiansen LV, Beneyto M, Haroutunian V, et al：Changes in NMDA receptor subunits and interacting PSD proteins in dorsolateral prefrontal and anterior cingulate cortex indicate abnormal regional expression in schizophrenia. Mol Psychiatry 11：737-747, 705, 2006
20) Krystal JH, Karper LP, Seibyl JP, et al：Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA antagonist, ketamine, in humans. Psychotomimetic, perceptual, cognitive, and neuroendocrine responses. Arch Gen Psychiatry 51：199-214, 1994
21) Lahti AC, Koffel B, LaPorte D, et al：Subanesthetic doses of ketamine stimulate psychosis in schizophrenia. Neuropsychopharmacology 13：9-19, 1995
22) Narayan S, Tang B, Head SR, et al：Molecular profiles of schizophrenia in the CNS at different stages of illness. Brain Res 1239：235-248, 2008
23) Nishikawa T, Takashima M, Toru M：Increased［3H］kainic acid binding in the prefrontal cortex in schizophrenia. Neurosci Lett 40：245-250, 1983
24) Purves-Tyson TD, Owens SJ, Rothmond DA, et al：Putative presynaptic dopamine dysregulation in schizophrenia is supported by molecular evidence from post-mortem human midbrain. Transl Psychiatry 7：e1003, 2017
25) Rocco BR, DeDionisio AM, Lewis DA, et al：Alterations in a Unique Class of Cortical Chandelier Cell Axon Cartridges in Schizophrenia. Biol Psychiatry 82：40-48, 2017
26) Selemon LD, Rajkowska G, Goldman-Rakic PS：Abnormally high neuronal density in the schizophrenic cortex. A morphometric analysis of prefrontal area 9 and occipital area 17. Arch Gen Psychiatry 52：805-818, discussion 819-820, 1995
27) Selemon LD, Goldman-Rakic PS：The reduced neuropil hypothesis：a circuit based model of schizophrenia. Biol Psychiatry 45：17-25, 1999
28) Shenton ME, Dickey CC, Frumin M, et al：A review of MRI findings in schizophrenia. Schizophr Res 49：1-52, 2001
29) Takiguchi K, Uezato A, Itasaka M, et al：Association of schizophrenia onset age and white matter integrity with treatment effect of D-cycloserine：a randomized placebo-controlled double-blind crossover study. BMC Psychiatry 17：249, 2017
30) Thune JJ, Uylings HB, Pakkenberg B：No deficit in total number of neurons in the prefrontal cortex in schizophrenics. J Psychiatr Res 35：15-21, 2001
31) Uezato A, Yamamoto N, Iwayama Y, et al：Reduced cortical expression of a newly identified splicing variant of the DLG1 gene in patients with early-onset schizophrenia. Transl Psychiatry 5：e654, 2015
32) Uezato A, Yamamoto N, Jitoku D, et al：Genetic and molecular risk factors within the newly identified primate-specific exon of the SAP97/DLG1 gene in the 3q29 schizophrenia-associated locus. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 174：798-807, 2017
33) Zakzanis KK, Hansen KT：Dopamine D2 densities and the schizophrenic brain. Schizophr Res 32：201-206, 1998
掲載誌情報
