ログイン
ランキング
お知らせ
ログイン
文献詳細
文献概要
特集 精神疾患の生物学的診断指標—現状と開発研究の展望
白血球の遺伝子発現からみた気分障害の診断
著者： 山形弘隆1 内田周作1 關友恵1 渡邉義文1
所属機関： 1山口大学大学院医学系研究科高次脳機能病態学講座
ページ範囲：P.843 - P.848
文献購入ページに移動はじめに
うつ病とは何か，ということを以前に比べてよく考えるようになった。なぜなら，日々の診療で抑うつ気分や意欲低下などを訴える多種多様な患者さんたちに出会うが，ICD-10やDSM-5のような症状の組み合わせで診断される診断基準に従うと，臨床像が明らかに異なる患者さんが，同じ「うつ病」として診断されてしまうことに違和感を覚えるからである。もちろん，臨床的な特徴によってある程度の亜型分類は行われており，たとえばDSM-5では，不安性やメランコリア，精神病性などの特徴を特定することができるが，特に外来診療では，これらの特徴まで完全に同定することは難しい。メランコリアのうつ病だと思い入院させてみると，環境変化だけで症状が速やかに改善する適応障害患者を経験したり，神経症だと思っていた患者さんが経過の中で躁状態を呈したりすると，自分の未熟さを痛感してしまう。同じ大学内で診療を行っていても，診察する医師によって診断が変わってしまうこともある。このような曖昧さをなくすために，うつ病のバイオマーカーを見つけ，うつ病を検査で診断できるようにしたい，と考えて研究を行うわけだが，これがまた難しい。なぜなら，臨床研究を行うための診断ツールがICD-10やDSM-5なのだから，そうやって集められた患者さんたちはどうしてもヘテロな集団になってしまう。まさに本末転倒である。対象患者さんを絞り込んで，バイオマーカーを同定したとしても，その解釈の問題もある。同定されたうつ病のバイオマーカーが，うつ病の何を反映しているか，ということが分からないのである。遺伝子発現マーカーを例に挙げると，同定された遺伝子発現変化が，抑うつ気分を反映しているのか，罪業妄想を反映しているのか，あるいは食欲低下や不眠を反映しているのか，「うつ病」という疾患単位で集めた患者さんの臨床研究では分類することができない。たとえば，抑うつ気分を反映するマーカーを同定したとしても，それは患者さんの問診で十分な訳であるから，実臨床にはあまり役に立たない。本稿では，このような限界がありながらも，診断や病態メカニズムの解明につながる気分障害の遺伝子発現マーカーを同定するために，当科が行ってきた研究結果やその方法論を紹介しながら，これからのうつ病研究の課題について検討したい。
うつ病とは何か，ということを以前に比べてよく考えるようになった。なぜなら，日々の診療で抑うつ気分や意欲低下などを訴える多種多様な患者さんたちに出会うが，ICD-10やDSM-5のような症状の組み合わせで診断される診断基準に従うと，臨床像が明らかに異なる患者さんが，同じ「うつ病」として診断されてしまうことに違和感を覚えるからである。もちろん，臨床的な特徴によってある程度の亜型分類は行われており，たとえばDSM-5では，不安性やメランコリア，精神病性などの特徴を特定することができるが，特に外来診療では，これらの特徴まで完全に同定することは難しい。メランコリアのうつ病だと思い入院させてみると，環境変化だけで症状が速やかに改善する適応障害患者を経験したり，神経症だと思っていた患者さんが経過の中で躁状態を呈したりすると，自分の未熟さを痛感してしまう。同じ大学内で診療を行っていても，診察する医師によって診断が変わってしまうこともある。このような曖昧さをなくすために，うつ病のバイオマーカーを見つけ，うつ病を検査で診断できるようにしたい，と考えて研究を行うわけだが，これがまた難しい。なぜなら，臨床研究を行うための診断ツールがICD-10やDSM-5なのだから，そうやって集められた患者さんたちはどうしてもヘテロな集団になってしまう。まさに本末転倒である。対象患者さんを絞り込んで，バイオマーカーを同定したとしても，その解釈の問題もある。同定されたうつ病のバイオマーカーが，うつ病の何を反映しているか，ということが分からないのである。遺伝子発現マーカーを例に挙げると，同定された遺伝子発現変化が，抑うつ気分を反映しているのか，罪業妄想を反映しているのか，あるいは食欲低下や不眠を反映しているのか，「うつ病」という疾患単位で集めた患者さんの臨床研究では分類することができない。たとえば，抑うつ気分を反映するマーカーを同定したとしても，それは患者さんの問診で十分な訳であるから，実臨床にはあまり役に立たない。本稿では，このような限界がありながらも，診断や病態メカニズムの解明につながる気分障害の遺伝子発現マーカーを同定するために，当科が行ってきた研究結果やその方法論を紹介しながら，これからのうつ病研究の課題について検討したい。
参考文献
1) Abe-Higuchi N, Uchida S, Yamagata H, et al：Hippocampal Sirtuin 1 Signaling Mediates Depression-like Behavior. Biol Psychiatry 80：815-826, 2016
2) Abe N, Uchida S, Otsuki K, et al：Altered sirtuin deacetylase gene expression in patients with a mood disorder. J Psychiatr Res 45：1106-1112, 2011
3) Fujimoto M, Uchida S, Watanuki T, et al：Reduced expression of glyoxalase-1 mRNA in mood disorder patients. Neurosci Lett 438：196-199, 2008
4) Hackman DA, Farah MJ, Meaney MJ：Socioeconomic status and the brain：mechanistic insights from human and animal research. Nat Rev Neurosci 11：651-659, 2010
5) Higuchi F, Uchida S, Yamagata H, et al：State-dependent changes in the expression of DNA methyltransferases in mood disorder patients. J Psychiatr Res 45：1295-1300, 2011
6) Hobara T, Uchida S, Otsuki K, et al：Altered gene expression of histone deacetylases in mood disorder patients. J Psychiatr Res 44：263-270, 2010
7) Matsubara T, Funato H, Kobayashi A, et al：Reduced Glucocorticoid Receptor alpha Expression in Mood Disorder Patients and First-Degree Relatives. Biol Psychiatry 59：689-695, 2006
8) Maze I, Noh KM, Soshnev AA, et al：Every amino acid matters：essential contributions of histone variants to mammalian development and disease. Nat Rev Genet 15：259-271, 2014
9) Miyata S, Kurachi M, Okano Y, et al：Blood Transcriptomic Markers in Patients with Late-Onset Major Depressive Disorder. PLoS One 11：e0150262, 2016
10) Numata S, Ishii K, Tajima A, et al：Blood diagnostic biomarkers for major depressive disorder using multiplex DNA methylation profiles：discovery and validation. Epigenetics 10：135-141, 2015
11) Otsuki K, Uchida S, Wakabayashi Y, et al：Aberrant REST-mediated transcriptional regulation in major depressive disorder. J Psychiatr Res 44：378-384, 2010
12) Otsuki K, Uchida S, Watanuki T, et al：Altered expression of neurotrophic factors in patients with major depression. J Psychiatr Res 42：1145-1153, 2008
13) Ridder S, Chourbaji S, Hellweg R, et al：Mice with genetically altered glucocorticoid receptor expression show altered sensitivity for stress-induced depressive reactions. J Neurosci 25：6243-6250, 2005
14) Shibata T, Yamagata H, Uchida S, et al：The alteration of hypoxia inducible factor-1(HIF-1)and its target genes in mood disorder patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 43：222-229, 2013
15) Sullivan PF, Fan C, Perou CM：Evaluating the comparability of gene expression in blood and brain. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 141B：261-268, 2006
16) Uchida S, Hara K, Kobayashi A, et al：Early life stress enhances behavioral vulnerability to stress through the activation of REST4-mediated gene transcription in the medial prefrontal cortex of rodents. J Neurosci 30：15007-15018, 2010
17) Uchida S, Hara K, Kobayashi A, et al：Epigenetic status of Gdnf in the ventral striatum determines susceptibility and adaptation to daily stressful events. Neuron 69：359-372, 2011
18) Uchida S, Nishida A, Hara K, et al：Characterization of the vulnerability to repeated stress in Fischer 344 rats：possible involvement of microRNA-mediated down-regulation of the glucocorticoid receptor. Eur J Neurosci 27：2250-2261, 2008
19) Wakabayashi Y, Uchida S, Funato H, et al：State-dependent changes in the expression levels of NCAM-140 and L1 in the peripheral blood cells of bipolar disorders, but not in the major depressive disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32：1199-1205, 2008
20) Watanabe SY, Numata S, Iga JI, et al：Gene expression-based biological test for major depressive disorder：an advanced study. Neuropsychiatr Dis Treat 13：535-541, 2017
21) Watanuki T, Funato H, Uchida S, et al：Increased expression of splicing factor SRp20 mRNA in bipolar disorder patients. J Affect Disord 110：62-69, 2008
22) Yamagata H, Uchida S, Matsuo K, et al：Identification of commonly altered genes between in major depressive disorder and a mouse model of depression. Sci Rep 7：3044, 2017
掲載誌情報
