精神医学65巻4号

2023年04月発行

特集 わが国の若手による統合失調症研究最前線

iPS細胞を用いた統合失調症研究

著者： 鳥塚通弘¹ 牧之段学¹

所属機関： ¹奈良県立医科大学医学部精神医学講座

ページ範囲：P.411 - P.415

文献概要

抄録
　さまざまな研究手法を用いて統合失調症の研究がなされているが，未だその病因・病態は未解明である。困難を生み出している大きな要因の1つは，脳は生検が行えず，発病時や病勢の悪化時の細胞・組織病理が不明であることと考えられる。2006年に確立されたiPS細胞技術は，生きた患者由来の脳神経細胞を観察することを可能にし，この限界を打破する福音と期待された。実際に，統合失調症患者由来iPS細胞を用いた研究の初報から10年が過ぎ多数の研究報告が行われたが，統合失調症の病態解明や新規の治療法開発につながるブレイクスルーはまだ起きていない。本稿では，これまでのiPS細胞研究から見えてくる課題について整理し，今後の発展について論じる。

参考文献

1）Takahashi K, Yamanaka S：Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126：663-676, 2006

2）Chiang CH, Su Y, Wen Z, et al：Integration-free induced pluripotent stem cells derived from schizophrenia patients with a DISC1 mutation. Mol Psychiatry 16：358-360, 2011

3）Brennand KJ, Simone A, Jou J, et al：Modelling schizophrenia using human induced pluripotent stem cells. Nature 473, 221-225, 2011

4）Toritsuka M, Yoshino H, Makinodan M, et al：Developmental dysregulation of excitatory-to-inhibitory GABA-polarity switch may underlie schizophrenia pathology：A monozygotic-twin discordant case analysis in human iPS cell-derived neurons. Neurochem Int 150：105179, 2021

5）鳥塚通弘，岸本年史：統合失調症の動物モデル．臨床精神医学 45：1159-1165, 2016

6）Heide M, Haffner C, Murayama A, et al：Human-specific ARHGAP11B increases size and folding of primate neocortex in the fetal marmoset. Science 369：546-550, 2020

7）Nakazawa T, Kikuchi M, Ishikawa M, et al：Differential gene expression profiles in neurons generated from lymphoblastoid B-cell line-derived iPS cells frommonozygotic twin cases with treatment-resistant schizophrenia and discordant responses to clozapine. Schizophrenia Research 181：75-82, 2017

8）Bundo M, Toyoshima M, Okada Y, et al：Increased l1 retrotransposition in the neuronal genome in schizophrenia. Neuron 81：306-313, 2014

9）Chambers SM, Fasano CA, Papapetrou EP, et al：Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling. Nat Biotechnol 27：275-280, 2009

10）Imaizumi K, Sone T, Ibata K, et al：Controlling the Regional Identity of hPSC-Derived Neurons to Uncover Neuronal Subtype Specificity of Neurological Disease Phenotypes. Stem Cell Reports 5：1010-1022, 2015

11）Zhang Y, Pak C, Han Y, et al：Rapid single-step induction of functional neurons from human pluripotent stem cells. Neuron 78：785-798, 2013

modeling of the bipolar disorder and schizophrenia using patient-derived induced pluripotent stem cells with copy number variations of PCDH15 and RELN. eNeuro 6：ENEURO. 0403-18, 2019

13）Haenseler W, Sansom SN, Buchrieser J, et al：A Highly Efficient Human Pluripotent Stem Cell Microglia Model Displays a Neuronal-Co-culture-Specific Expression Profile and Inflammatory Response. Stem Cell Reports 8：1727-1742, 2017

14）Lancaster MA, Renner M, Martin CA, et al：Cerebral organoids model human brain development and microcephaly. Nature 501：373-379, 2013

15）Marton RM, Miura Y, Sloan SA, et al：Differentiation and maturation of oligodendrocytes in human three-dimensional neural cultures. Nat Neurosci 22：484-491, 2019

16）Fujimori K, Ishikawa M, Otomo A, et al：Modeling sporadic ALS in iPSC-derived motor neurons identifies a potential therapeutic agent. Nat Med 24：1579-1589, 2018