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雑誌目次

論文

精神医学66巻2号

2024年02月発行

雑誌目次

特集 うつ病のバイオマーカー開発の試み

特集にあたって

著者: 栗山健一

ページ範囲:P.123 - P.123

 うつ病で苦しむ患者は,世界で3億人以上(世界人口の4%超に相当)に上ることが推計されている(Depression and Other Common Mental Disorders:Global Health Estimates. World Health Organization, 2017)。さらに,世界保健機関(WHO)は2030年までに,うつ病が障害調整生存年数で測定した疾病負担の筆頭疾患になると予測している(The global burden of disease:2004 update. WHO, 2004)。うつ病は,気分の落ち込み(抑うつ気分),興味・喜びの喪失とともに,食欲の減退・過多,不眠・過眠,活力の低下などによって特徴づけられ,個人の感情・思考能力に著しい影響を及ぼし,これにより社会的機能も損なわれる。特に,うつ病エピソードが重く,長く続く場合,自殺という不良転帰につながる可能性もある。前述のWHOによる推計の中で,年間約80万人が自殺により死亡しており,これは全死亡の約1.5%に相当する。
 うつ病の診断・重症度・治療反応性は,主に上記の観察・行動的特徴に基づき評価されるが,この評価系は十分機能しているとは言い難い。DSM-5作成のためのフィールド調査においても複数の精神科医師による評価一致率は高いとは言えず,初期診断の遅れや治療効果判断の不正確さをもたらし,うつ病転機の不良につながる可能性が高い。また,患者ニーズから考えると,うつ病の初期診療はプライマリ・ケアで取り扱われることが求められるにもかかわらず,精神科医に依存する傾向が強いことも,上記評価系の限界によるためと考えられる。

生物学的指標(バイオマーカー)の定義

著者: 栗山健一

ページ範囲:P.124 - P.129

抄録
 生物学的指標(バイオマーカー)の開発は,近年の測定,データ貯蔵,解析法における爆発的な進歩に伴い,急速な変化を呈している。米国食品医薬品局(FDA)と米国国立衛生研究所(NIH)は協働して,研究者がバイオマーカーを開発し,これを医療応用する際の指針となる一連の定義を作成し,遂次改正を行っている。合理的で科学的根拠に基づいたバイオマーカー開発は,テーラーメイド医療の発展を含めた臨床手段・転帰の改善のみならず,疫学的介入の発展や,疾病自体の解明にもつながる重要な研究分野であり,研究者はバイオマーカーの定義と潜在する課題を理解し開発を進める必要がある。

うつ病のメタボローム解析によるバイオマーカー開発の試み

著者: 松島敏夫 ,   瀬戸山大樹 ,   加藤隆弘

ページ範囲:P.130 - P.136

抄録
 メタボローム解析は質量分析を用いて代謝物を網羅的に測定するオミクス解析の一種である。生体内の代謝物は,複雑な細胞環境の最終表現型としてさまざまな生理機能を反映しており,その経時的変化を捉えることができると考えられる。九州大学病院「気分障害ひきこもり外来」では血液メタボローム解析を用いたうつ病をはじめとする気分障害の病態解明,客観的バイオマーカー開発,治療法開発を進めている。本稿では,血液メタボローム解析について概説し,筆者らが推進している抑うつ症状・自殺などに関連した血液メタボローム解析研究とその成果を紹介する。筆者らはこれまでに抑うつ重症度に関連する3-ヒドロキシ酪酸,自殺念慮に相関するキヌレニン系代謝物,さらには性格傾向に関連するいくつかの代謝物を予備的に同定してきた。こうした研究を基にした社会実装により,うつ病を客観的に評価できるシステムが導入されることで,うつ病への早期発見・早期介入の実現が期待される。

うつ病のバイオマーカーとしての脳由来神経栄養因子

著者: 𠮷村玲児

ページ範囲:P.137 - P.144

抄録
 うつ病での脳由来神経栄養因子(BDNF)に関して論じた。BDNFは脳脊髄液中,血中(血清・血漿)ともにうつ病では健常者と比較して低下していた。さらに抑うつ状態の程度とも関連している可能性もあり,うつ病のバイオマーカーの1つの候補になりうる可能性がある。BDNFは脳以外の組織でも産生されるために,血中BDNFが脳内動態を反映しているという証左はない。つまり,なぜ末梢BDNF濃度がうつ病で低下しており,治療的介入で増加することに関しての機序は不明である。

炎症性バイオマーカー—うつ病における活用の可能性

著者: 岩田正明

ページ範囲:P.145 - P.150

抄録
 うつ病患者のなかに「炎症反応」が高い一群が存在することは確かである。ところが,双極症でも統合失調症でも,炎症反応が高い患者は存在する。さらに言えば,多くの身体疾患で炎症が生じる。これらの事実から,炎症性物質がうつ病のシンプルなバイオマーカーにはなりえないことは明らかである。しかしながら,カテゴリカルにうつ病と診断した上で,さらにその下位分類として炎症が関与する一群を見出すには,炎症性バイオマーカーは役立つであろう。このような炎症性バイオマーカーを見出すことは,治療反応性を予測し,より効率的に治癒に結び付けることを可能とするかもしれない。本稿では,うつ病における炎症性バイオマーカーの意義と,それが秘める可能性について考察する。

うつ病における視床下部-下垂体-副腎系のバイオマーカー

著者: 功刀浩

ページ範囲:P.151 - P.155

抄録
 うつ病は慢性的なストレスを誘因として発症することが多く,ストレス応答において重要な働きを担う視床下部-下垂体-副腎系(HPA系)の指標について,多くの研究がなされてきた。古くからHPA系の負のフィードバック障害をみるデキサメタゾン(DEX)抑制テストやDEX/CRH(コルチコトロピン放出ホルモン)テストにおいてコルチゾールの非抑制をみる方法が検討されてきたが,日常診療で診断に用いるには至っていない。また,HPA系は亢進していても,過剰に抑制されている場合でもうつ病/うつ症状を呈することもあり,診断マーカーに用いるのは困難であるが,病態の亜型分類に用いられる可能性はある。また,HPA系の機能に影響を与えるFKBP5(グルココルチコイド受容体のシャペロン分子)の遺伝子多型はうつ病や抗うつ薬の反応性と関連することが指摘されており,今後のさらなる検討が期待される。

気分障害における構造MRI研究とバイオマーカー開発の現況

著者: 原田舟 ,   松尾幸治

ページ範囲:P.156 - P.161

抄録
 気分障害の診断には症候学に基づく操作的診断基準が広く用いられており,画像所見は含まれていない。一方,研究分野では画像診断装置の開発と普及に伴いバイオマーカー開発の試みとして,気分障害の画像研究が主にMRI(magnetic resonance imaging)を用いて盛んに行われるようになり,近年行われている多施設大規模研究によってさまざまな脳部位で灰白質および白質の構造異常が報告されている。しかしながら,構造MRI研究では疾患群と健常対照者との脳体積の違いは個人差に比べて小さく,年齢や性別といった疾患に関連しない因子によるバイアスや,機器や撮像条件の違いによるバイアスのほうが,疾患による変化よりも大きいと言われている。そのため,構造MRIがうつ病や双極症の診断や治療のバイオマーカーになるには,さらなる知見の蓄積が必要である。

機能的MRIを用いたうつ病の生物学的指標開発の試み

著者: 岡田剛

ページ範囲:P.162 - P.166

抄録
 うつ病には脳回路の不調が関与していると考えられるが,現在の診療では,客観的に脳回路の不調を評価できる生物学的指標(バイオマーカー)は確立していない。機能的MRIは高い空間解像度と時間解像度で,非侵襲的に検査を行うことが可能なため,機械学習の手法と組み合わせて,うつ病の診断や治療法の選択に有用な脳回路バイオマーカーの開発を目指した研究が進められている。実臨床に応用していくためにはまだ多くの課題があるが,MRIの機種間差を乗り越えるための技術開発と多施設共同研究により,複数の外部独立データに汎化性能を示すうつ病診断脳回路バイオマーカーも開発されており,実用化を目指した前向き臨床研究も開始されている。今後も撮像・解析技術の進歩と多施設共同研究の発展により,機能的MRIを用いたうつ病の脳回路バイオマーカーが確立され,日常診療に役立つ日が来ることを期待したい。

臨床におけるNIRSの役割

著者: 野田隆政 ,   鬼頭伸輔

ページ範囲:P.167 - P.171

抄録
 治療抵抗性うつ病の鑑別診断補助検査として保険適用されている近赤外線光トポグラフィー(near-infrared spectroscopy:NIRS)は,臨床感覚に近い波形が多く診断や治療の再考に役立つ。また,測定時間が短く,少ない負担で実施できるため,精神医療において実施しやすい検査である。そして,バイオマーカーとしてのNIRSの価値は診断と検査結果が一致しない症例にこそあり,診断の見直しや治療を考え直す転機となる。NIRS検査結果のみで診断するような拡大解釈をせず,鑑別診断補助検査であることを踏まえた適正な使用が求められる。

うつ病のバイオマーカーとしての睡眠脳波

著者: 鈴木正泰

ページ範囲:P.172 - P.178

抄録
 うつ病と睡眠との間には密接な関連があることから,うつ病でみられる睡眠の特徴を抽出し,それをバイオマーカーとして利用することが考えられてきた。うつ病患者に終夜ポリグラフ検査を実施すると,睡眠の持続性の低下,徐波睡眠の減少,レム睡眠の脱抑制を認める。ミクロ構造の変化としては睡眠の不安定性や脳部位間の機能的結合性の低下を示唆する所見などが報告されている。これらの中には診断マーカーもしくは素因マーカーとしての利用が期待できるものもあるが,現時点で確立した指標はない。その背景には,睡眠検査のゴールドスタンダードである終夜ポリグラフ検査の煩雑さやコストの問題が少なからず関連していたものと推測される。近年,高精度の睡眠脳波を自宅で簡便に記録できるポータブル脳波計も開発されており,今後このようなデバイスの利用により,睡眠脳波を用いたうつ病のバイオマーカー開発が促進されることが期待される。

うつ病の眼球運動研究

著者: 鬼塚俊明

ページ範囲:P.180 - P.185

抄録
 眼球運動研究が,精神疾患の病態解明や補助診断方法の確立につながる可能性がある。本稿では,うつ病の眼球運動研究所見を概観し,われわれの行った研究内容の方法,結果などを詳細に紹介する。本研究では,うつ病者は健常者と比較して,自由視課題ではスキャンパス長が有意に短く,滑動性追従課題ではサッカード時間が長く,サッカード速度のピーク値が高いという所見が得られた。今後,サンプルサイズを大きくし,眼球運動の所見を積み重ねることで,うつ病の病態生理を明らかにする手掛かりになると思われる。また,さまざまな精神疾患における眼球運動研究を進めることが,精神疾患の再分類につながるかもしれない。

心拍変動・行動指標を用いたデジタルフェノタイピングに向けて

著者: 石川祐希 ,   堀込俊郎 ,   岸本泰士郎

ページ範囲:P.187 - P.191

抄録
 デジタルフェノタイピングは,うつ病の診断や重症度評価の新たな指標として注目されている。これにはデジタルデバイスから収集された生理指標および行動指標に関するデータが活用され,近年では機械学習アルゴリズムを用いてデジタルフェノタイプからうつ病の評価を行う研究が盛んである。心拍変動は自律神経活動を評価するための指標として以前から注目されており,うつ病患者での変化も観察されている。また,体動や会話の分析からもうつ病のスクリーニングや評価を行うことが試みられている。複数のセンシングを搭載した機器が登場し,これらのデータを統合したマルチモーダルなアプローチも可能となっている。こうした取り組みはうつ病の診断と重症度評価に新たな可能性を開くものであり,大規模なデータセットにより疾患モデルを構築することで,この分野の研究が進展していくことが期待される。

気分症における概日関連指標の開発

著者: 吉池卓也

ページ範囲:P.192 - P.196

抄録
 近年,時間生物学や遺伝学の発展を背景に,体内時計のしくみ(概日機構)の異常が程度の差をもって,うつ病および双極症の古典的亜型(例:メランコリア,非定型,もしくは季節型の特徴を伴ううつ病)の病態生理に横断的かつ密接に関わることが明らかとなりつつある。概日リズムを持つレム睡眠,深部体温,コルチゾル,メラトニンといったさまざまな概日位相指標のほか,時計遺伝子,クロノタイプ,睡眠位相変位,時間認知と,気分症の症候や治療反応性との関連が示されており,日常診療での使用が可能なものもある。これら末梢に表れる生物学的指標と気分症の関連を示す知見が増加している一方で,概日機構の中枢時計(視交叉上核)が気分調節にどのように関わるか,気分調整の中枢時計は他の神経核に存在するかなど,根本的な疑問が残されており,さらなる検討が待たれる。

うつ病バイオマーカーとしての腸内細菌叢の可能性

著者: 酒本真次 ,   神谷篤

ページ範囲:P.198 - P.205

抄録
 この10年余り,精神科領域において腸内細菌叢に対する関心が世界的に高まりをみせている。特に,うつ病や双極症,自閉スペクトラム症などと腸内細菌叢との関連が多く示されている。この背後には,腸内細菌叢と中枢神経系との間に複数の経路を介して双方向のコミュニケーションを可能にする「gut-brain axis(腸脳相関)」があり,その詳細なメカニズムも徐々に解明されつつある。本稿では,腸脳相関を中心に,腸内細菌叢や腸内代謝物がうつ病のバイオマーカーとなり得るかについて,最新の基礎研究や臨床研究両面の知見を基に概説し,またうつ病の治療ターゲットとしての腸脳相関の可能性も検討する。

うつ病のデジタルバイオマーカー

著者: 堤明純

ページ範囲:P.206 - P.209

抄録
 デジタルバイオマーカーは,スマートフォンやウェアラブルデバイスから得られるデータを用いて,疾患の有無や治療による変化を客観的に可視化する指標である。近年のデジタルデバイスの所有率の増加により,疾患管理の有用な手段となる可能性を有する。睡眠,身体活動,位置情報の特徴がうつ病のスコアとよく相関することが示されており,センサーデータと臨床像を結びつけるアルゴリズムの作成・妥当性の検証・精度の向上のために,リアルデータを用いた機械学習が活用されている。現状では,デジタルバイオマーカー単独で臨床で活用できる水準には届いていないが,患者の臨床データと組み合わせることで得られる情報は有望である。課題は多いが,日常生活の中でリアルタイムに,非侵襲的,継続的に測定されるデジタルバイオマーカーが持つ客観的で粒度の細かい定量的な情報は,うつ病の診断や治療に関する従来の評価に有用な情報を加えることが期待される。

展望

精神疾患を抱える女性に対するプレコンセプションケア

著者: 根本清貴 ,   菊地紗耶

ページ範囲:P.211 - P.219

抄録
 プレコンセプションケアとは,将来の妊娠のための健康管理を促す取り組みを指す。適正体重をキープする,禁煙する,アルコールを控えるといった生活習慣はより健康な児を迎えることにつながる。そして,妊婦への抗精神病薬,抗うつ薬は先天異常や児の発達に影響を与えないことが示されている。一方で,バルプロ酸は先天異常のリスクを高め,児の発達にも影響を与えることから妊娠可能性のある双極症患者には処方すべきでないと考えられる。炭酸リチウムも注意が必要であるが,600 mg/日以下ではリスクが高まらないことが知られるようになった。これらの事柄を患者・家族と共有し,将来の妊娠について話し合うことにより,安心して妊娠に臨むことができるだろう。

短報

インターロイキン-6の高値を認めた悪性症候群の一例

著者: 菊池章 ,   末吉利成

ページ範囲:P.221 - P.225

抄録
 双極性障害の治療で入院中の50代の女性が悪性症候群を発症し,38.7 ℃の発熱,CPK上昇,筋固縮などを呈した。血中のインターロイキン-6(IL-6)の異常高値が認められ,症状軽快とともに正常化した。筆者らは,悪性症候群における血清アルブミンの低下やIgGの上昇などについて過去に報告し,それらが,サイトカインによって生じると予測していた。本症例においてもアルブミンは急速に低下しており,IL-6による血管透過性亢進による減少と考えた。また,低アルブミン血症のほか悪性症候群に伴う発熱,IgG増加などの症状群がIL-6による急性期反応によって説明可能なことを示した。

書評

—小林聡幸 著—うつ病ダイバーシティ

著者: 松本卓也

ページ範囲:P.227 - P.227

 精神病理学者の本というと,たとえば木村敏の『分裂病の現象学』や宮本忠雄の『妄想研究とその周辺』のように,弘文堂から上製・函入りで刊行された格調高い書物をイメージする人も多いだろう。『分裂病の現象学』は筑摩書房で文庫化もされたが,やはりあの「函から本を取り出す」という行為が重要であって,これから自分は精神病理学の本を紐解くのだぞ,と襟を正す手筈を踏むかどうかは読書体験にも少なからぬ影響を与える。たとえ函入りでなかったとしても,ソフトカバー(並製)ではいけない。硬い表紙のハードカバー(上製)でなければ「感じ」がでないのである。
 本書は,著者が1996〜2023年にかけて執筆したうつ病論をまとめた論文集である。同じ著者による統合失調症論集である『行為と幻覚』(金原出版)が刊行されたのは2011年のことであるから,ちょうどそれから干支が一回りしたことになる。『行為と幻覚』もソフトカバーであったが,本書『うつ病ダイバーシティ』はそれに加えて,収録されている精神病理学の論文をかなりユーモラスな筆致でリメイクしており,読みながら思わず何度も笑ってしまうようなつくりになっている。精神病理学の本で大笑いしたのは初めて,という体験をする読者も少なくないだろう。ちなみに,著者はもう1つの専門である音楽家の病跡学の本については2冊ともハードカバーで出しているけれども,やはり本格的な病跡学はまだまだハードカバーじゃないと「感じ」が出ないのかもしれない。

—加藤忠史 著—双極症 第4版—病態の理解から治療戦略まで

著者: 川嵜弘詔

ページ範囲:P.228 - P.229

 本書は,研究所から大学病院という臨床現場へ活躍の場を移された加藤忠史先生によって『双極性障害 第3版』に改訂を加えられたものである。最近,病名の改訂が検討されたDSM-5-TR,ICD-11に基づき,今回の改訂版のタイトルは『双極症 第4版』へ変更されている。「病態の理解から治療戦略まで」というサブタイトルにもあるように,本書の特筆すべき点は,双極症の歴史から疫学,症状と経過,診断,治療,生物学的研究における最近の知見に至るまで幅広く網羅していることである。
 本書に含まれる膨大な情報量を目の前にすると,とても著者一人で一冊にまとめたとはにわかに信じ難いが,30年以上ひたむきに双極症の病態解明に取り組んできた著者にしかなし得ないことだと確信する。

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目次

ページ範囲:P.121 - P.121

次号予告

ページ範囲:P.230 - P.230

バックナンバーのご案内

ページ範囲:P.231 - P.231

奥付

ページ範囲:P.236 - P.236

基本情報

精神医学

出版社:株式会社医学書院

電子版ISSN 1882-126X

印刷版ISSN 0488-1281

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