臨床整形外科38巻3号

2003年03月発行

最新基礎科学／知っておきたい

NF-κB

著者： 田中栄¹

所属機関： ¹東京大学医学部附属病院整形外科・脊椎外科

ページ範囲：P.332 - P.333

　Nuclear factor（NF）-κBはRelファミリーに属するDNA結合タンパクの総称であり，これまでに哺乳類ではRel（c-Rel），RelA（p65），RelB，NF-κB1（p50，前駆体はp105），NF-κB2（p52，前駆体はp100）の5つのメンバーが同定されている．NF-κB活性化はサイトカイン刺激，ストレスなどをはじめとしてさまざまな刺激で誘導される．NF-κBは通常IκBと結合することにより細胞質にとどまっているが，活性化すると核内に移行し，一定のDNAモチーフを認識することによってインターロイキン（IL）-1，IL-6，tumor necrosis factor（TNF）-αなどのサイトカイン，IL-8，MIP-1αなどのケモカイン，ICAMなどの接着因子，そしてiNOSやCOX-2などさまざまな遺伝子の転写を促進すると考えられている^5）．NF-κBの核内移行に関してはIκBのユビキチン-プロテアソーム系による分解が直接の契機になっているが，この分解にはIκBのセリン残基のリン酸化が重要な役割を果たしている．IκBのリン酸化を担うのはIκBキナーゼ（IKK）コンプレックスであり，IKKα（IKK1），IKKβ（IKK2），IKKγ（NEMO，IKKAP）の3つの主たる構成分子からなる．このうちIKKα，IKKβが酵素活性を持ち，IKKγは活性調節分子である．IKKによってリン酸化されたIκBはβ-TrCPによって認識され，SCF（Skp-1/Cul/F box）ファミリーに属する特異的なユビキチンリガーゼによってポリユビキチン化されることによりプロテアソームで分解される^5）．しかしながら最近の研究ではNF-κBはIκBとコンプレックスを形成したまま核内，核外を行き来していることが明らかにされており，NF-κB活性化メカニズムに関しても未解決な問題が数多く残されている^3）．

　NF-κBの生理的な役割についてはノックアウトマウスを用いた研究によって多くの知見がもたらされた．このうちRelAのノックアウトマウスは胎生致死であるが，これはIKKβのノックアウトマウスの形質と一致しており，胎児肝におけるTNF-αの機能亢進による肝細胞アポトーシスに起因する．したがってTNF-αとダブルノックアウトすることにより胎生致死からレスキューされる．一方IKKαのノックアウトマウスは生直後に死亡するが，皮膚，四肢形成，骨格に異常を認め，IKKβとの生理的機能の差異を示唆する．その他のRelファミリーのノックアウトマウスでは軽微な免疫異常が認められるのみであり，ファミリーメンバーのなかでの役割代替が存在すると考えられる．