臨床整形外科45巻1号

2010年01月発行

最新基礎科学／知っておきたい

骨治癒を促進させるケモカイン分子Stromal cell-derived factor 1 (SDF-1)

著者： 北折俊之¹ 伊藤宣¹ 吉富啓之¹ 中村孝志¹

所属機関： ¹京都大学医学部整形外科

ページ範囲：P.72 - P.75

■はじめに

　整形外科領域の手術は，骨折の整復固定術はもちろん，骨切り術，骨再建を伴う人工関節や脊椎固定術といった多く手術において骨癒合が得られることを前提として施行される．しかし骨腫瘍切除術や近年増加傾向にある人工関節の再置換術においては手術で生じた骨欠損を再建するために巨大な骨移植が必要となり，ときに手術治療の前提となる骨癒合が得られず遷延癒合する症例や移植骨が吸収される症例を経験する．このような症例は今後も増加することが予想され，骨移植手術の骨治癒を促進するような治療法の開発，確立が期待される．

　移植骨には自家骨と同種骨があり，その特性が異なる．すなわち自家骨は生物学的足場となる骨器質と間葉系幹細胞(mesenchymal stem cells：MSCs)など骨形成能をもつ細胞成分の両方が備わっていることで骨治癒は比較的良好である．ただ，その採取量に制限があり巨大な骨欠損には対応できない．一方，同種骨は複数の保存骨を使用することで巨大骨欠損への対応も可能であるが，骨器質のみで細胞成分が欠如した，いわゆる“dead bone”であるため骨癒合率が自家骨に劣ることが知られている^8）．実際，長管骨の骨腫瘍切除後の骨欠損を同種骨で再建した場合の癒合率は60％以下^6）で成績はよくない．したがって，このようなdead boneの骨治癒といった困難な条件においても骨癒合が促進される治療法が開発されれば骨再建の手術成績の飛躍的な進歩が期待できる．われわれはこの課題を解決すべくケモカイン分子stromal cell-derived factor 1(SDF-1)とその受容体CXC receptor 4(CXCR4)に注目し，マウスの自家骨移植および同種骨移植モデルの骨治癒を比較することで骨治癒メカニズムを研究した．

　本稿ではわれわれの研究結果^12）とあわせて骨治癒におけるケモカインSDF-1の役割とその治療展望を概説したい．

参考文献

1) Abbott J, Huang Y, Liu D, et al:Stromal cell-derived factor 1 alpha plays a critical role in stem cell recruitment to the heart after myocardial infarction but is not sufficient to induce homing in the absence of injury. Circulation 110:3300-3305, 2004

2) Bruder SP, Fink DJ, Caplan AI:Mesenchymal stem cells in bone development, bone repair, and skeletal regeneration therapy. J Cell Biochem 56:283-294, 1994

3) Burger J, Kipps T:CXCR4:a key receptor in the crosstalk between tumor and their microenvironment. Blood 107:1761-1767, 2006

4) Castano-Izquierdo H, Alvarez-Barreto J, van den Dolder J, et al:Pre-culture period of mesenchymal stem cells in osteogenic media influences their in vivo bone forming poteitial. J Biomed Mater Res A 82:129-38, 2007

5) Ceradini D, Kulkarni A, Callaghan M, et al:Progenitor cell trafficking is regulated by hypoxic gradients through HIF-1 induction of SDF-1. Nat Med 10:858-864, 2004

6) Donati D, Giacomimi S, Gozzi E, et al:Allograft arthrodesis treatment of bone tumors:a two-center study. Clin Orthop Relat Res 400:217-224, 2002

7) Feng Y, Broder C, Kennedy P, et al:HIV-1 entry cofactor:functional cDNA cloning of a seven-transmembrane, G protein-coupled receptor. Science 272:872-877, 1996

8) Giannoudis PV, Dinopoulos H, Tsiridis E:Bone substitutes:an update. Injury 36 Suppl 3:S20-27, 2005

9) Hernigou P, Poignard A, Beaujean F, et al:Percutaneous autologus bone-marrow grafting for nonunions. Influence of the number and concentration of progenitor cells. J Bone Joint Surg Am 87:1430-1437, 2005

10) Ji J, He B, Dheen S, et al:Interactions of chemokines and chemokine receptors mediate the migration of mesenchymal stem cells to the impaired site in the brain after hypoglossal nerve injury. Stem Cells 22:415-427, 2004

11) Jung Y, Wang J, Schneider A, et al:Regulation of SDF-1 (CXCL12) production by osteoblasts;a possible mechanism for stem cell homing. Bone 38:497-508, 2006

12) Kitaori T, Ito H, Schwarz EM, et al:Stromal cell-derived factor 1/CXCR4 signaling is critical for the recruitment of mesenchymal stem cells to the fracture site during skeletal repair. Arthritis Rheum 60:813-23, 2009

13) Kucia M, Ratajczak M:Stem cells as a two edged sword-from regeneration to tumor formation. J Physiol Pharmacol 57 Suppl 7:5-16, 2006

14) Ma Q, Jones D, Borghesani PR, et al:Impaired B-lymphopoiesis, myelopoiesis, and derailed cerebellar neuron migration in CXCR4- and SDF-1- deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA 95:9448-9453, 1998

15) Müller A, Homey B, Soto H, et al:Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis. Nature 410:50-56, 2001

16) Nagasawa T, Hirota S, Tachibana K, et al:Defects of B-cell lymphopoiesis and bone marrow myelopoiesis in mice lacking the CXC chemokine PBSF/SDF-1. Nature 15:635-638, 1996

17) Nanki T, Hayashida K, El-Gabalawy HS, et al:Stromal cell-derived factor-1-CXC chemokine receptor 4 integrations play a central role in CD4＋ T cell accumulation in rheumatoid arthritis synovium. J Immunol 165:6590-6598, 2000

18) Sierro F, Biben C, Martínez-Muñoz L, et al:Disrupted cardiac development but normal hematopoiesis in mice deficient in the second CXCL12/SDF-1 receptor, CXCR7. Proc Natl Acad Sci USA 11:14759-14764, 2007

19) Sun Y, Schneider A, Jung Y, et al:Skeletal localiation and neutralization of the SDF-1(CXCL12)/CXCR4 axis blocks prostate cancer metastasis and growth in osseous sites in vivo. J Bone Miner Res 20:318-29, 2005

20) Tashiro K, Tada H, Heilker R, et al:Signal sequence trap:a cloning strategy for secretal proteins and type I membrane proteins. Science 261:600-603, 1993

21) Vandercappellen J, Van Damme J, Struyf S:The role of CXC chemokines and their receptors in cancer. Cancer Lett 267:226-244, 2008