ログイン
ランキング
お知らせ
ログイン
文献詳細
文献概要
Lecture
骨の成熟と老化を科学する—組織特異的なコラーゲンが誘導される意義
著者： 斎藤充1
所属機関： 1東京慈恵会医科大学整形外科学講座
ページ範囲：P.413 - P.424
文献購入ページに移動はじめに
ヒトの骨，腱，靱帯といった運動器が支える組織は，全身性因子，局所因子の影響を受け，新陳代謝(リモデリング)を営み，生体の要求に応じた変化をとげる．ヒトの平均寿命は90歳を超える勢いであり超高齢社会が到来しており，組織の成熟や老化の過程を理解することは，加齢に伴い発生する疾患の予防や治療を考えるうえで重要である．
また，ヒトに類似した疾患モデルを確立し，診断法や治療法を確立することが必要となる．研究費の問題などで大型動物の使用は困難ではあるが，骨の研究においては，長管骨がリモデリングせずに生涯成長し続ける齧歯類(マウス，ラット)と，常にリモデリングを営むサル，イヌ，家兎とでは，根本的な差があることを認識すべきである．齧歯類のデータは論文化されても，必ずしもヒト骨疾患にあてはめることができない．特にリモデリングの過程で骨量，骨質(構造，材質)を変化させる薬剤の影響については，齧歯類の成果はヒトへの効果として当てはめることは必ずしもできないのである(図1)1，2)．
骨密度以外の骨強度因子として「骨質」の概念が提唱された当時は，「構造学的な骨質」のみがクローズアップされた3，4)．骨強度は骨密度と骨質に依存するとされたが，患者診療において，骨吸収が抑制され骨密度が上昇し，構造学的な骨質が改善しても骨折リスクが低減しない症例も経験する．さらに，多施設前向き介入研究でも骨質劣化型骨粗鬆症(osteoporo-malacia)では，骨吸収抑制薬により骨吸収マーカーの値が低下し骨密度が増加しても骨折リスクが高いことが明らかにされている5)．
こうした事実は，骨ミネラル成分，骨構造とは独立した機序で，骨強度を規定する骨の質を規定する「材質学的な骨質因子」の重要性を物語っている(図2)6-9)．特に骨の主要なコラーゲンは細胞外基質の主要な構成成分であり，コラーゲンの質的な異常(主に翻訳後修飾)が，不十分な石灰化(類骨様)であったり，酸化ストレスの亢進による過剰老化を来していると，骨折リスクを高めることがエビデンスとして示されている．
本稿では，同じ1型コラーゲンを主たる構成成分とする腱や靱帯と骨との相違点について述べる．さらに「酸化ストレスに起因する骨質劣化＝コラーゲン過剰老化4，6)」とは異なる「ビタミンD欠乏型骨質劣化型骨粗鬆症(骨軟化症型)」について，ヒト骨分析，および10〜90歳までの日本人5,518人の世界初となるエビデンスを紹介する9)．
ヒトの骨，腱，靱帯といった運動器が支える組織は，全身性因子，局所因子の影響を受け，新陳代謝(リモデリング)を営み，生体の要求に応じた変化をとげる．ヒトの平均寿命は90歳を超える勢いであり超高齢社会が到来しており，組織の成熟や老化の過程を理解することは，加齢に伴い発生する疾患の予防や治療を考えるうえで重要である．
また，ヒトに類似した疾患モデルを確立し，診断法や治療法を確立することが必要となる．研究費の問題などで大型動物の使用は困難ではあるが，骨の研究においては，長管骨がリモデリングせずに生涯成長し続ける齧歯類(マウス，ラット)と，常にリモデリングを営むサル，イヌ，家兎とでは，根本的な差があることを認識すべきである．齧歯類のデータは論文化されても，必ずしもヒト骨疾患にあてはめることができない．特にリモデリングの過程で骨量，骨質(構造，材質)を変化させる薬剤の影響については，齧歯類の成果はヒトへの効果として当てはめることは必ずしもできないのである(図1)1，2)．
骨密度以外の骨強度因子として「骨質」の概念が提唱された当時は，「構造学的な骨質」のみがクローズアップされた3，4)．骨強度は骨密度と骨質に依存するとされたが，患者診療において，骨吸収が抑制され骨密度が上昇し，構造学的な骨質が改善しても骨折リスクが低減しない症例も経験する．さらに，多施設前向き介入研究でも骨質劣化型骨粗鬆症(osteoporo-malacia)では，骨吸収抑制薬により骨吸収マーカーの値が低下し骨密度が増加しても骨折リスクが高いことが明らかにされている5)．
こうした事実は，骨ミネラル成分，骨構造とは独立した機序で，骨強度を規定する骨の質を規定する「材質学的な骨質因子」の重要性を物語っている(図2)6-9)．特に骨の主要なコラーゲンは細胞外基質の主要な構成成分であり，コラーゲンの質的な異常(主に翻訳後修飾)が，不十分な石灰化(類骨様)であったり，酸化ストレスの亢進による過剰老化を来していると，骨折リスクを高めることがエビデンスとして示されている．
本稿では，同じ1型コラーゲンを主たる構成成分とする腱や靱帯と骨との相違点について述べる．さらに「酸化ストレスに起因する骨質劣化＝コラーゲン過剰老化4，6)」とは異なる「ビタミンD欠乏型骨質劣化型骨粗鬆症(骨軟化症型)」について，ヒト骨分析，および10〜90歳までの日本人5,518人の世界初となるエビデンスを紹介する9)．
参考文献
1) Saito M, Shiraishi A, Ito M, et al. Comparison of effects of alfacalcidol and alendronate on mechanical properties and bone collagen cross-links of callus in the fracture repair rat model. Bone 2010;46(4):1170-9.
2) Ominsky MS, Boyd SK, Varela A, et al. Romosozumab improves bone mass and strength while maintaining bone quality in ovariectomized cynomolgus monkeys. J Bone Miner Res 2017;32(4):788-801.
3) 斎藤 充，丸毛啓史．骨質と骨粗鬆症．日骨粗鬆症会誌2016：2(2)：107-17．
4) 斎藤 充．運動器疾患モデルの確立と治療ターゲット ヒト骨リモデリング・酸化ストレスを考慮した疾患モデルの確立と薬効判定のピットフォール(その2)．日整会誌2020；94(11)：997-1002．
5) Shiraki M, Kuroda T, Shiraki Y, et al. Urinary pentosidine and plasma homocysteine levels at baseline predict future fractures in osteoporosis patients under bisphosphonate treatment. J Bone Miner Metab 2011;29(1):62-70.
6) Saito M, Marumo K. Collagen cross-links as a determinant of bone quality:a possible explanation for bone fragility in aging, osteoporosis, and diabetes mellitus. Osteoporos Int 2010;21(2):195-214.
7) Saito M, Marumo K. Effects of collagen crosslinking on bone material properties in health and disease. Calcif Tissue Int 2015;97(3):242-61. doi:10.1007/s00223-015-9985-5.
8) Saito M, Kida Y, Kato S, et al. Diabetes, collagen, and bone quality. Curr Osteoporos Rep 2014;12(2):181-8.
9) Miyamoto H, Kawakami D, Hanafusa N, et al. Determination of a serum 25-hydroxyvitamin D reference ranges in Japanese adults using fully automated liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Nutr 2023;153(4):1253-64.
10) Saito M, Grynpas MD, Burr DB, et al. Treatment with eldecalcitol positively affects mineralization, microdamage, and collagen crosslinks in primate bone. Bone 2015;73:8-15.
11) Saito M, Marumo K, Kida Y, et al. Changes in the contents of enzymatic immature, mature, and non-enzymatic senescent cross-links of collagen after once-weekly treatment with human parathyroid hormone (1-34) for 18 months contribute to improvement of bone strength in ovariectomized monkeys. Osteoporos Int 2011;22(8):2373-83.
12) Saito M, Kida Y, Nishizawa T, et al. Effects of 18-month treatment with bazedoxifene on enzymatic immature and mature cross-links and non-enzymatic advanced glycation end products, mineralization, and trabecular microarchitecture of vertebra in ovariectomized monkeys. Bone 2015;81:573-80.
13) Saito M, Marumo K, Soshi S, et al. Raloxifene ameliorates detrimental enzymatic and nonenzymatic collagen cross-links and bone strength in rabbits with hyperhomocysteinemia. Osteoporos Int 2010;21(4):655-66.
14) Saito M, Marumo K, Ushiku C, et al. Effects of alfacalcidol on mechanical properties and collagen cross-links of the femoral diaphysis in glucocorticoid-treated rats. Calcif Tissue Int 2011;88(4):314-24.
15) Saito M, Mori S, Mashiba T, et al. Collagen maturity, glycation induced-pentosidine, and mineralization are increased following 3-year treatment with incadronate in dogs. Osteoporos Int 2008;19(9):1343-54.
16) Mitome J, Yamamoto H, Saito M, et al. Nonenzymatic cross-linking pentosidine increase in bone collagen and are associated with disorders of bone mineralization in dialysis patients. Calcif Tissue Int 2011;88(6):521-9.
17) Suzuki R, Fujiwara Y, Saito M, et al. Intracellular accumulation of advanced glycation end products induces osteoblast apoptosis via endoplasmic reticulum stress. J Bone Miner Res 2020;35(10):1992-2003.
18) Shinno Y, Ishimoto T, Saito M, et al. Comprehensive analyses of how tubule occlusion and advanced glycation end-products diminish strength of aged dentin. Sci Rep 2016;6:19849. doi:10.1038/srep19849.
19) Shiraki M, Kuroda T, Tanaka S, et al. Nonenzymatic collagen cross-links induced by glycoxidation (pentosidine) predicts vertebral fractures. J Bone Miner Metab 2008;26(1):93-100.
20) Tanaka S, Saito M, Hagino H, et al. Association of urinary pentosidine levels with the risk of fractures in patients with severe osteoporosis:The Japanese Osteoporosis Intervention Trial-05 (JOINT-05). JBMR Plus 2022; 6(10):e10673. doi:10.1002/jbm4.10673.
21) Schwartz AV, Garnero P, Hillier TA, et al. Pentosidine and increased fracture risk in older adults with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(7):2380-6.
22) Nakano M, Nakamura Y, Suzuki T, et al. Pentosidine and carboxymethyl-lysine associate differently with prevalent osteoporotic vertebral fracture and various bone markers. Sci Rep 2020;10(1):22090. doi:10.1038/s41598-020-78993-w.
23) Arakawa S, Suzuki R, Kurosaka D, et al. Mass spectrometric quantitation of AGEs and enzymatic crosslinks in human cancellous bone. Sci Rep 2020;10(1):18774. doi:10.1038/s41598-020-75923-8.
24) Saito M, Fujii K, Soshi S, et al. Reductions in degree of mineralization and enzymatic collagen cross-links and increases in glycation-induced pentosidine in the femoral neck cortex in cases of femoral neck fracture. Osteoporos Int 2006;17(7):986-95.
25) Saito M, Fujii K, Marumo K. Degree of mineralization-related collagen crosslinking in the femoral neck cancellous bone in cases of hip fracture and controls. Calcif Tissue Int 2006;79(3):160-8.
26) Kato S, Saito M, Funasaki H, et al. Distinctive collagen maturation process in fibroblasts derived from rabbit anterior cruciate ligament, medial collateral ligament, and patellar tendon in vitro. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2015;23(5):1384-92.
27) Saito M, Marumo K, Fujii K, et al. Single-column high-performance liquid chromatographic-fluorescence detection of immature, mature, and senescent cross-links of collagen. Anal Biochem 1997;253(1):26-32.
28) Nojiri H, Saita Y, Morikawa D, et al. Cytoplasmic superoxide causes bone fragility owing to low-turnover osteoporosis and impaired collagen cross-linking. J Bone Miner Res 2011;26(11):2682-94.
29) Saito M, Fujii K, Mori Y, et al. Role of collagen enzymatic and glycation induced cross-links as a determinant of bone quality in spontaneously diabetic WBN/Kob rats. Osteoporos Int 2006;17(10):1514-23.
30) Marumo K, Saito M, Yamagishi T, et al. The “ligamentization” process in human anterior cruciate ligament reconstruction with autogenous patellar and hamstring tendons:a biochemical study. Am J Sports Med 2005;33(8):1166-73.
31) Pornprasertsuk S, Duarte WR, Mochida Y, et al. Overexpression of lysyl hydroxylase-2b leads to defective collagen fibrillogenesis and matrix mineralization. J Bone Miner Res 2005;20(1):81-7.
32) Farlay D, Duclos ME, Gineyts E, et al. The ratio 1660/1690 cm(-1) measured by infrared microspectroscopy is not specific of enzymatic collagen cross-links in bone tissue. PLoS One 2011;6(12):e28736. doi:10.1371/journal.pone.0028736.
33) Sakuma M, Endo N, Oinuma T, et al. Vitamin D and intact PTH status in patients with hip fracture. Osteoporos Int 2006;17(11):1608-14.
掲載誌情報
