臨床整形外科59巻8号

2024年08月発行

最新基礎科学/知っておきたい

CDK8阻害薬と骨代謝

著者： 檜井栄一¹²³

所属機関： ¹岐阜薬科大学薬学部薬理学研究室 ²岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科 ³岐阜大学高等研究院One Medicineトランスレーショナルリサーチセンター(COMIT)

ページ範囲：P.1040 - P.1043

文献概要

はじめに

　骨組織では骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収が絶えず繰り返される「骨リモデリング」が営まれており，骨の形態や機能など骨恒常性が維持されている¹⁾．加齢・老化や閉経などにより両細胞のバランスが崩れ，骨吸収が骨形成を上回ると骨粗鬆症が生じる²⁾．超高齢社会を迎えた本邦では，骨粗鬆症の推定患者数が1300万人と人口の1割を超え，ロコモティブシンドロームなどの運動器障害や骨折のリスクを上昇させることから，より有効な予防・治療法の確立が求められている．

　骨髄内の間葉系幹細胞(mesenchymal stem cell：MSC)は，骨芽細胞や脂肪細胞などへと分化する能力を持つ幹細胞の一種であり，加齢や閉経によりMSCの骨芽細胞分化による骨形成能が減弱することが指摘されている^3，4)．また，MSCが破骨細胞の機能を制御することで，骨恒常性の維持に関与することも報告されているが，いずれも詳細な機序は明らかになっていない．

　サイクリン依存性キナーゼ(cyclin-dependent kinase：CDK)はセリン/スレオニンキナーゼの一種であり，細胞周期や転写調節を含めて，細胞内で多様な機能を担っている⁵⁾．CDK8は転写関連CDKに属し，近年がん幹細胞などの幹細胞性の制御に関与していることが報告されている⁶⁾．CDK8阻害薬が骨芽細胞や破骨細胞の機能を調節することが示されているが，MSCに発現するCDK8の骨恒常性に及ぼす役割とその基盤となるメカニズムは不明である⁷⁾．

参考文献

1) Bolamperti S, Villa I, Rubinacci A. Bone remodeling:an operational process ensuring survival and bone mechanical competence. Bone research. 2022;10(1):48. doi:10.1038/s41413-022-00219-8.

2) Feng X, McDonald JM. Disorders of bone remodeling. Annu Rev Pathol 2011;6:121-45.

3) Zhou BO, Yue R, Murphy MM, et al. Leptin-receptor-expressing mesenchymal stromal cells represent the main source of bone formed by adult bone marrow. Cell Stem Cell 2014;15(2):154-68.

4) Ambrosi TH, Scialdone A, Graja A, et al. Adipocyte accumulation in the bone marrow during obesity and aging impairs stem cell-based hematopoietic and bone regeneration. Cell Stem Cell 2017;20(6):771-84.e6. doi:10.1016/j.stem.2017.02.009.

5) Malumbres M. Cyclin-dependent kinases. Genome Biol 2014;15(6):122. doi:10.1186/gb4184.

6) Chen M, Li J, Zhang L, et al. CDK8 and CDK19:positive regulators of signal-induced transcription and negative regulators of Mediator complex proteins. Nucleic Acids Res 2023;51(14):7288-313.

7) Amirhosseini M, Bernhardsson M, Lång P, et al. Cyclin-dependent kinase 8/19 inhibition suppresses osteoclastogenesis by downregulating RANK and promotes osteoblast mineralization and cancellous bone healing. Journal of cellular physiology. 2019;234(9):16503-16.

8) Sundaram K, Senn J, Yuvaraj S, et al. FGF-2 stimulation of RANK ligand expression in Paget's disease of bone. Mol Endocrinol 2009;23(9):1445-54.

9) Fukasawa K, Kadota T, Horie T, et al. CDK8 maintains stemness and tumorigenicity of glioma stem cells by regulating the c-MYC pathway. Oncogene 2021;40(15):2803-15.

10) Yamada T, Fukasawa K, Horie T, et al. The role of CDK8 in mesenchymal stem cells in controlling osteoclastogenesis and bone homeostasis. Stem Cell Reports 2022;17(7):1576-88.