耳鼻咽喉科・頭頸部外科78巻13号

2006年12月発行

Current Article

鼻・副鼻腔線維芽細胞の特殊性と慢性副鼻腔炎病態形成への関与

著者： 野中学¹

所属機関： ¹日本医科大学多摩永山病院耳鼻咽喉科

ページ範囲：P.1011 - P.1019

文献概要

Ⅰ　はじめに

　線維芽細胞は組織や粘膜の支持細胞の1つである。細胞外マトリックス（ECM）産生やMMP，TIMPの産生制御により慢性炎症に伴う線維化の過程に必須の細胞であることは，以前よりよく知られている。近年，線維芽細胞はサイトカインやケモカインを産生することが証明され，上皮細胞と同様に炎症反応に深くかかわっていることがわかっている。線維芽細胞の産生するケモカインの中に好酸球遊走作用をもつRANTES，eotaxin，MCP-4などがある^1～3）。線維芽細胞の好酸球遊走因子の産生量は他の細胞と比較して多く，好酸球性炎症における好酸球遊走に関与している可能性がある。

　また線維芽細胞はケモカインを相乗的に産生する能力をもっており，ある2つの刺激を受けた場合，2つの刺激それぞれ単独では産生量は少ないが，2つの刺激を同時に受けると非常に大量のケモカインを産生することがある。例えば，線維芽細胞をIL-4とTNF-α，あるいはIL-13とTNF-αで刺激すると単独刺激より数倍から数十倍のeotaxinを産生する^3,4）。したがって，線維芽細胞は線維化の過程に寄与するだけでなく，eotaxinの相乗的産生を含めたケモカイン産生を通して好酸球遊走においても重要な働きをしていると考えられる。実際，われわれ耳鼻咽喉科医が治療にあたる上気道の慢性炎症である慢性副鼻腔炎の副鼻腔粘膜においては，好酸球浸潤が頻繁に認められる。

　また線維芽細胞は人間の身体の部位により特性がある^5）。このことは，同じ線維芽細胞でも炎症の起こる部位により線維芽細胞の炎症へのかかわり方が異なっていることを意味している。鼻・副鼻腔線維芽細胞の役割を解明するために，鼻・副鼻腔線維芽細胞と他の部位の線維芽細胞（特に肺線維芽細胞）を比較して実験を行い，これまでにいくつかの鼻・副鼻腔線維芽細胞の特徴が明らかになった。鼻・副鼻腔線維芽細胞の特性を解説し，鼻・副鼻腔慢性疾患，特に慢性副鼻腔炎における線維芽細胞の役割について述べる。

参考文献

1）Noso N, et al：Identification of an N-terminally truncated form of the chemokine RANTES and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor as major eosinophil attractants released by cytokine-stimulated dermal fibroblasts. J Immunol 156：1946-1953, 1996

2）Mochizuki M, et al：IL-4 induces eotaxin：a possible mechanism of selective eosinophil recruitment in helminth infection and atopy. J Immunol 160：60-68, 1998

3）Doucet C, et al：Interleukin（IL）4 and IL-13 act on human lung fibroblasts. J Clin Invest 101：2129-2139, 1998

4）Terada N, et al：Interleukin-13 and tumor necrosis factor-α synergistically induce eotaxin production in human nasal fibroblast. Clin Exp Allergy 30：348-355, 2000

5）Schmitt-Graff A, et al：Heterogeneity of myofibroblasts phenotypic feature：An example of fibroblastic cell plasticity. Virchows Arch 425：3-24, 1994

6）Kaneyoshi Y, et al：Cytokine RANTES released by thrombin-stimulated platelets is a potent attractant for human eosinophils. J Exp Med 176：587-592, 1992

7）Schall TJ, et al：A human T cell-specific molecule is a member of a new gene family. J Immunol 1411：1018-1025, 1988

8）Schall TJ, et al：Secective attraction of monocytes of the memory phenotype by cytokine RANTES. Nature 347：669-671, 1990

9）Meurer R, et al：Formation of eosinophilic and monocytic intradermal inflammatory sites in the dog by injection of human RANTES but not human monocyte chemoattractant protein 1, human macrophage inflammatory protein 1α, or human interleukin 8. J Exp Med 178：1913-1921, 1993

10）Beck LA, et al：Cutaneous injection of RANTES causes eosinophil recruitment：comparison of nonallergic and allergic human subjects. J Immunol 159：2962-2972, 1997

11）Raetz CR, et al：Gram-negative endotoxin：an extraordinary lipid with profound effects on eukaryotic signal transduction. FASEB J 5：2652-2660, 1991

12）Cavaillon JM, et al：Signal involved in interleukin 1 synthesis and release by lipopolysaccharide-stimulated monocyte/macrophages. Cytokine 2：313-329, 1990

13）Warner SJC, et al：Human vascular smooth muscle cells：target for and source of tumor necrosis factor. J Immunol 142：100-109, 1989

14）Chodakewitz JA, et al：Macrophage colony-stimulating factor production by murine and human keratinocytes：enhancement by bacterial lipopolysaccharide. J Immunol 144：2190-2196, 1990

15）Koyama S, et al：Endotoxin stimulates bronchial epithelial cells to release chemotactic factors for neutrophils. J Immunol 147：4293-4301, 1991

16）Helgott DC, et al： Bacterial lipopolysaccharide（endotoxin）enhances expression and secretion of β2 interferon by human fibroblasts. J Exp Med 166：1300-1309,1987

17）Takeda H, et al：Induction of interleukin-1 and-6 in human gingival fibroblast cultures stimulated with Bacteroides lipopolysaccharides. Infect Immunol 59：295-301, 1991

18）Koch AE, et al：Synovial tissue macrophage as a source of the chemotactic cytokine IL-8. J Immunol 147：2187-2195, 1991

19）Van damme J, et al：Simultaneous production of interleukin 6, interferon-β and colony-stimulating activity by fibroblasts after viral and bacterial infection. Eur J Immunol 19：163-168, 1989

20）Rolfe MW, et al：Pulmonary fibroblast expression of interleukin-8：a model for alveolar macrophage-derived cytokine networking. Am J Respir Cell Mol Biol 5：493-501, 1991

21）Rothman BL, et al：Effect of lipopolysaccharide on C3 and C5 production by human lung cells. J Immunol 143：196-202, 1989

22）Nonaka M, et al：Distinct expression of RANTES and GM-CSF by lipopolysaccharide in human nasal fibroblasts but not in other airway fibroblasts. Int Arch Allergy Immunol 119：314-321, 1999

23）Jose PJ, et al：Eotaxin：a potent eosinophil chemoattractant cytokine detected in a guinea pig model of allergic airways inflammation. J Exp Med 179：881-887, 1994

24）Wenzel SE, et al：TGF-β and IL-13 synergistically increase eotaxin-1 production in human airway fibroblasts. J Immunol 169：4613-4619, 2002

and produce eotaxin. J Immunol 170：4290-4295, 2003

26）Nonaka M, et al：Induction of eotaxin production by interleukin-4, interleukin-13 and lipopolisaccharide by nasal fibroblasts. Clin Exp Allergy 34：804-811, 2004

27）Delarco JE, et al：Growth factors from murine sarcoma virus-transformed cells. Proc Natl Acad Sci USA 75：4001-4005, 1978

28）Schmitt-Graff A, et al：Heterogeneity of myofibroblast phenotypic features：an example of fibroblastic cell plasticity. Virchows Archiv 425：3-24, 1994

29）Sappino AP, et al：Differentiation repertoire of fibroblastic cells：expression of cytoskeletal proteins as marker of phenotypic modulations. Lab Invest 63：144-161, 1990

-mediated fibroblast-myofibroblast terminal differentiation-the role of Smad proteins. Exp Cell Res 282：90-100, 2003