耳鼻咽喉科・頭頸部外科81巻11号

2009年10月発行

特集 聴覚障害を生じる薬物

3．薬剤と遺伝子

著者： 宇佐美真一¹²

所属機関： ¹信州大学医学部耳鼻咽喉科 ²信州大学医学部附属病院先端予防医療センター

ページ範囲：P.759 - P.767

Ⅰ．ゲノムと薬剤

　個人によって薬剤の効果が異なること，あるいは副作用の出方が異なることは以前から経験上よく知られていた。近年ヒトゲノムの解明が進み，このような薬物応答性の違いの要因の1つに遺伝的素因（種々の遺伝子の多型）があることが次第に明らかになってきた。医薬品の有効性をゲノムの面から研究する分野，すなわち遺伝子情報に基づいて医薬品の選択と投与量設定などを行おうというのがファーマコジェノミクス（pharmacogenomics，薬理ゲノム学）と呼ばれる研究分野で個別化の医療として注目されている。一方，薬剤の副作用が生じる原因を遺伝子レベルで調べる研究はトキシコゲノミクス（toxicogenomics）と呼ばれ，遺伝子レベルでの毒性予測が可能であることから同様に医療の個別化に関連して注目されている。薬剤に対してあらかじめ有効性の高い患者を前もって選別し，副作用を回避することができれば，無駄のないより効率的でより安全な薬物治療が可能となる。すでに抗癌剤を中心に臨床でも遺伝子情報を投薬につなげるファーマコジェノミクスの実用化拡大が進んでいる。肺癌の治療薬であるゲフィニチブ（商品名：イレッサ）の有効性を調べる検査としてすでにEGFR（上皮細胞成長因子受容体）遺伝子検査が実用化されている。また大腸癌の第一選択薬となっているイリノテカン（商品名：カンプト注，トポテシン）については解毒酵素UGT1A1遺伝子のプロモータに存在する繰り返し配列の多型をもった患者は代謝速度が遅いため，投薬量を低減しないと副作用が強く出ることが明らかになっており遺伝子型を判別して副作用の回避目的に利用が開始されている。将来的には種々の薬剤に関してこのような薬物治療の個別化が一般的になっていくことが期待されている。

参考文献

1）Hutchin T, et al：A molecular basis for human hypersensitivity to aminoglycoside antibiotics. Nucleic Acids Res 21：4174-4179, 1993

2）Fischel-Ghodsian N, et al：Mitochondrial ribosomal RNA gene mutaion in a patient with sporadic aminoglycoside ototoxicity. Am J Otolaryngol 14：399-403, 1993

3）Prezant TR, et al：Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness. Nat Genet 4：289-294, 1993

4）Fischel-Ghodsian N, et al：Mitochondrial gene mutation is a significant predisposing factor in aminoglycoside ototoxicity. Am J Otolaryngol 18：173-178, 1997

5）Usami S, et al：Prevalence of mitochondrial gene mutations among hearing impaired patients. J Med Genet 37：38-40, 2000

6）Hutchin T, et al：A molecular basis for human hypersensitivity to aminoglycoside antibiotics. Nucleic Acids Res 21：4174-4179, 1993

7）Cortopassi G, et al：A molecular and cellular hypothesis for aminoglycoside-induced deafness. Hear Res 78：27-30, 1994

8）Hobbie SN, et al：Mitochondrial deafness alleles confer misreading of the genetic code. Proc Natl Acad Sci USA 105：3244-3249, 2008

9）Hobbie SN, et al：Genetic analysis of interactions with eukaryotic rRNA identify the mitoribosome as target in aminoglycoside ototoxicity. Proc Natl Acad Sci USA 105：20888-20893, 2008

：Pathology of the ear, ed by Schuknecht HF. Harvard University Press, Massachusetts, 1974, pp273-290

11）Usami S, et al：Genetic and clinical features of sensorineural hearing loss associated with the 1555 mitochondrial mutation. Laryngoscope 107：483-490, 1997

12）Tsuiki T, et al：Audiologic features of hearing loss due to the 1,555 mutation of mitochondrial DNA. Ann Otol Rhinol Laryngol 106：643-648, 1997

13）Usami S, et al：Isepamicin sulfate-induced sensorineural hearing loss in patients with the 1555A＞G mitochondrial mutation. ORL 60：164-169, 1998

14）Matsunaga T, et al：Audiological features and mitochondrial DNA sequence in a large family carrying mitochondrial A1555G mutation without use of aminoglycoside. Ann Otol Rhinol Laryngol 114：153-160, 2005

15）Tono T, et al：Cochlear implantation in a patient with profound hearing loss with the A1555G mitochondrial mutation. Am J Otol 19：754-757, 1998

：Genetics in Otorhinolaryngology Adv Otorhinolaryngol, Vol. 56, ed by Kitamura K, et al, Karger, Basel, 2000, pp221-229

17）del Castillo FJ, et al：Heteroplasmy for the 1555A＞G mutation in the mitochondrial 12S rRNA gene in six Spanish families with nonsyndromic hearing loss. J Med Genet 40：632-636, 2003

18）Lu SY, et al：Factors that affect hearing level in individuals with the mitochondrial 1555A＞G mutation. Clin Genet 75：480-484, 2009

19）Abe S, et al：Connexin 26 gene（GJB2）mutation modulates the severity of hearing loss associated with the 1555A＞G mitochondrial mutation. Am J Med Genet 103：334-338, 2001

20）Guan MX, et al：Mutation in TRMU related to transfer RNA modification modulates the phenotypic expression of the deafness-associated mitochondrial 12S ribosomal RNA mutations. Am J Hum Genet 79：291-302, 2006

21）Usami S, et al：Rapid mass screening method and counseling for the 1555A＞G mitochondrial mutation. J Hum Genet 44：304-307, 1999