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Ⅰ はじめに
生体を構成する大きな成分である細胞外マトリックスは，古くは細胞の隙間を埋めるものであり組織と組織を区切る物理的な構造物ととらえられていたが，近年ではインテグリンなどの細胞表面受容体を介して細胞内にシグナルを伝え，細胞の増殖・分化を制御する細胞機能制御因子としての役割を担っていることがわかってきた。この細胞外マトリックスの特殊型が生体内に普遍的に存在し上皮組織を裏打ちしている基底膜であり，Ⅳ型コラーゲンやプロテオグリカンなどとともに基底膜を構成する細胞外マトリックス蛋白の一つがラミニンである。基底膜に接する細胞では，ラミニンに代表される細胞外マトリックス蛋白との接着により細胞内にシグナルが伝わり，増殖・分化や形質の発現が制御され，その機能調節が行われている1,2）。
一方，癌は上皮細胞に生じた遺伝子変異により悪性化した細胞が，正常の制御機構から逸脱し正常構築を失い自律的増殖能を獲得した病変である。さらに癌細胞はプロテアーゼ活性や細胞遊走活性を増大することにより浸潤能を強め，所属リンパ節転移を生じ，ひいては血行性の遠隔転移を形成する。この転移形成能が，癌が生命を脅かす悪性疾患であるゆえんの一つであり，癌の制御にはその増殖を抑制するとともに浸潤や転移を制御することが必要となる。こうした癌の浸潤・転移能の亢進，言いかえれば悪性度増大の過程にはさまざまな因子が作用しているが，ラミニンの構成鎖の一つであるラミニンγ2鎖が，癌細胞の浸潤・転移能の亢進，悪性度の増大に関与することがわかってきた3～5）。そこで本稿ではラミニンの知見を紹介するとともに，ラミニンγ2鎖の発現を指標とした頭頸部癌の浸潤・転移能の評価について概説する。
生体を構成する大きな成分である細胞外マトリックスは，古くは細胞の隙間を埋めるものであり組織と組織を区切る物理的な構造物ととらえられていたが，近年ではインテグリンなどの細胞表面受容体を介して細胞内にシグナルを伝え，細胞の増殖・分化を制御する細胞機能制御因子としての役割を担っていることがわかってきた。この細胞外マトリックスの特殊型が生体内に普遍的に存在し上皮組織を裏打ちしている基底膜であり，Ⅳ型コラーゲンやプロテオグリカンなどとともに基底膜を構成する細胞外マトリックス蛋白の一つがラミニンである。基底膜に接する細胞では，ラミニンに代表される細胞外マトリックス蛋白との接着により細胞内にシグナルが伝わり，増殖・分化や形質の発現が制御され，その機能調節が行われている1,2）。
一方，癌は上皮細胞に生じた遺伝子変異により悪性化した細胞が，正常の制御機構から逸脱し正常構築を失い自律的増殖能を獲得した病変である。さらに癌細胞はプロテアーゼ活性や細胞遊走活性を増大することにより浸潤能を強め，所属リンパ節転移を生じ，ひいては血行性の遠隔転移を形成する。この転移形成能が，癌が生命を脅かす悪性疾患であるゆえんの一つであり，癌の制御にはその増殖を抑制するとともに浸潤や転移を制御することが必要となる。こうした癌の浸潤・転移能の亢進，言いかえれば悪性度増大の過程にはさまざまな因子が作用しているが，ラミニンの構成鎖の一つであるラミニンγ2鎖が，癌細胞の浸潤・転移能の亢進，悪性度の増大に関与することがわかってきた3～5）。そこで本稿ではラミニンの知見を紹介するとともに，ラミニンγ2鎖の発現を指標とした頭頸部癌の浸潤・転移能の評価について概説する。
参考文献
1）Timpl R, et al：The laminins. Matrix Biol 14：275-281, 1994
2）Colognato H, et al：Form and function：the laminin family of heterotrimers. Dev Dyn 218：213-234, 2000
3）Giannelli G, et al：Biological and clinical relevance of laminin-5 in cancer. Clin Exp Meta 18：439-443, 2001
4）Katayama M, et al：Laminin-5 in epithelial tumour invasion. J Mol Hist 35：277-286, 2004
5）Miyazaki K：Laminin-5（laminin-332）：unique biological activity and role in tumor growth and invasion. Cancer Sci 97：91-98, 2006
6）Timpl R, et al：Laminin-a glycoprotein from basement membranes. J Biol Chem 254：9933-9937, 1979
7）Aumailley M, et al：A simplified laminin nomenclature. Matrix Biol 24：326-332, 2005
8）Nomizu M, et al：Identification of cell binding sites in the laminin α1 chain carboxyl-terminal globular domain by systematic screening of synthetic peptides. J Biol Chem 270：20583-20590, 1995
9）Hirosaki T, et al：Structural requirement of carboxyl-terminal globular domains of laminin α3 chain for promotion of rapid cell adhesion and migration by laminin-5. J Biol Chem 275：22495-22502, 2000
10）Humphries MJ：Integrin structure. Biochem Soc Trans 28：311-339, 2000
11）Nishiuchi R, et al：Ligand-binding specificities of laminin-binding integrins：a comprehensive survey of laminin-integrin interactions using recombinant α3β1, α6β1, α7β1 and α6β4 integrins. Matrix Biol 25：189-197, 2006
12）Liotta LA：Tumor invasion and metastases：role of the basement membrane. Warner-Lambert Parke-Davis Award lecture. Am J Pathol 117：339-348, 1984
13）Nomizu M, et al：Identification of cell binding sequences in mouse laminin γ1 chain by systematic peptide screening. J Biol Chem 272：32198-32205, 1997
14）Nomizu M, et al：Cell binding sequences in laminin α1 chain. J Biol Chem 273：32491-32499, 1998
15）Nomizu M, et al：Cell adhesive sequences in mouse laminin β1 chain. Arch Biochem Biophys 378：311-320, 2000
16）Kuratomi Y, et al：Identification of metastasis-promoting sequences in the mouse laminin α1 chain. Exp Cell Res 249：386-395, 1999
17）Kuratomi Y, et al：Laminin γ1 chain peptide, C-16（KAFDITYVRLKF）, promotes migration, MMP-9 secretion, and pulmonary metastasis of B16-F10 mouse melanoma cells. Br J Cancer 86：1169-1173, 2002
18）Rousselle P, et al：Kalinin：an epithelium-specific basement membrane adhesion molecule that is a component of anchoring filaments. J Cell Biol 114：567-576, 1991
19）Carter WG, et al：Epiligrin, a new cell adhesion ligand for integrin α3β1 in epithelial basement membranes. Cell 65：599-610, 1991
20）Kallunki P, et al：A truncated laminin chain homologous to the B2 chain：structure, spatial expression, and chromosomal assignment. J Cell Biol 119：679-693, 1992
21）Pyke C, et al：The γ2 chain of kalinin/laminin 5 is preferentially expressed in invading malignant cells in human cancers. Am J Pathol 145：782-791, 1994
22）Giannelli G, et al：Induction of cell migration by matrix metalloprotease-2 cleavage of laminin-5. Science 277：225-228, 1997
23）Hlubek F, et al：Expression of the invasion factor laminin γ2 in colorectal carcinomas is regulated by β-catenin. Cancer Res 61：8089-8093, 2001
24）Pyke C, et al：Laminin-5 is a marker of invading cancer cells in some human carcinomas and is coexpressed with the receptor for urokinase plasminogen activator in budding cancer cells in colon adenocarcinomas. Cancer Res 55：4132-4139, 1995
25）Skyldberg B, et al：Laminin-5 as a marker of invasiveness in cervical lesions. J Natl Cancer Inst 91：1882-1887, 1999
26）Koshikawa N, et al：Overexpression of laminin γ2 chain monomer in invading gastric carcinoma cells. Cancer Res 59：5596-5601, 1999
27）Moriya Y, et al：Increased expression of laminin-5 and its prognostic significance in lung adenocarcinomas of small size. An immunohistochemical analysis of 102 cases. Cancer 91：1129-1141, 2001
28）Takahashi S, et al：Cytoplasmic expression of laminin γ2 chain correlates with postoperative hepatic metastasis and poor prognosis in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer 94：1894-1901, 2002
29）Yamamoto H, et al：Expression of the γ2 chain of laminin-5 at the invasive front is associated with recurrence and poor prognosis in human esophageal squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res 7：896-900, 2001
30）Ono Y, et al：Clinocopathologic significance of laminin-5 γ2 chain expression in squamous cell carcinoma of the tongue：immunohistochemical analysis of 67 lesions. Cancer 85：2315-2321, 1999
31）Nakayama M, et al：Increased expression of laminin-5 and its prognostic significance in hypopharyngeal cancer. Laryngoscope 114：1259-1263, 2004
32）倉富勇一郎・他：舌扁平上皮癌におけるラミニンγ2鎖発現とその臨床的意義．日耳鼻 107：653-657，2004
33）Kuratomi Y, et al：Diffuse expression of laminin γ2 chain in disseminating and infiltrating cancer cells indicates a highly malignant state in advanced tongue cancer. Oral Oncol 42：73-76, 2006
34）Koshikawa N, et al：Membrane-type matrix metalloproteinase-1（MT1-MMP）is a processing enzyme for human laminin γ2 chain. J Biol Chem 280：88-93, 2005
35）Schenk S, et al：Binding to EGF receptor of a laminin-5 EGF-like fragment liberated during MMP-dependent mammary gland involution. J Cell Biol 161：197-209, 2003
36）Koshikawa N, et al：Proteolytic processing of laminin-5 by MT1-MMP in tissues and its effects on epithelial cell morphology. FASEB J 18：364-366, 2004
37）Koshikawa N, et al：Role of cell surface metalloprotease MT1-MMP in epithelial cell migration over laminin-5. J Cell Biol 148：615-624, 2000
38）Katayama M, et al：Laminin γ2-chain fragment in the circulation：a prognostic indicator of epithelial tumor invasion. Cancer Res 63：222-229, 2003
39）Katayama M, et al：Laminin γ2-chain fragment circulating level increases in patients with metastatic pancreatic ductal cell adenocarcinomas. Cancer Lett 225：167-176, 2005
40）倉富勇一郎・他：血中ラミニンγ2鎖濃度測定による頭頸部癌診断に関する検討．日耳鼻 109：517-523，2006
41）Kuratomi Y, et al：Serum concentrations of laminin γ2 fragments in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Head Neck 30：1058-1063, 2008
42）Ono Y, et al：Epidermal growth factor receptor gene amplification is correlated with laminin-5 γ2 chain expression in oral squamous cell carcinoma cell lines. Cancer Lett 175：197-204, 2002
43）Katoh K, et al：Correlation between laminin-5 γ2 chain expression and epidermal growth factor receptor expression and its clinicopathological significance in squamous cell carcinoma of the tongue. Oncology 62：318-326, 2002
44）Kalluri R, et al：The basics of epithelial-mesenchymal transition. J Clin Invest 119：1420-1428, 2009
45）Giannelli G, et al：Laminin-5 with transforming growth factor-β1 induces epithelial to mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 129：1375-1383, 2005
46）Cano A, et al：The transcription factor snail controls epithelial-mesenchymal transitions by repressing E-cadherin expression. Nat Cell Biol 2：76-83, 2000
47）Medici D, et al：Snail and Slug promote epithelial-mesenchymal transition through β-catenin-T-cell factor-4-dependent expression of transforming growth factor-β3. Mol Biol Cell 19：4875-4887, 2008
48）Moyano JV, et al：Autocrine TGF-β1 activation mediated by integrin αVβ3 regulates transcriptional expression of LM-332 in Madin-Darby Canine Kidney（MDCK）epithelial cells. Mol Biol Cell Sep 15, 2010［Epub］
49）Richter P, et al：EGF/TGFβ1 co-stimulation of oral squamous cell carcinoma cells causes an epithelial-mesenchymal transition cell phenotype expressing laminin 332. J Oral Pathol Med Aug 31, 2010［Epub］
50）Hirohashi S, et al：Cell adhesion system and human cancer morphogenesis. Cancer Sci 94：575-581, 2003
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