理学療法ジャーナル58巻1号

2024年01月発行

Close-up メカニカルストレス

メカニカルストレスに対する関節組織の細胞応答と相互作用

著者： 浅田啓嗣¹

所属機関： ¹鈴鹿医療科学大学保健衛生学部リハビリテーション学科理学療法学専攻

ページ範囲：P.76 - P.80

はじめに

　日常の運動に伴い，われわれの関節は常に多様なメカニカルストレスにさらされており，関節を構成する細胞はさまざまな応答をしている．その細胞の機能と役割に対応した特性を維持するために，メカニカルストレスが必要であることには議論の余地はないが，加齢や肥満，外傷といった過度のメカニカルストレスによって関節機能が損なわれることも事実である．

　変形性関節症（osteoarthritis：OA）は軟骨基質の破壊と疼痛による機能制限をもたらす退行性疾患で，高齢者の増加と長寿化に伴い患者数が増加している．関節軟骨の自己治癒能力は乏しく，痛みや変形に対する効果的な治療・予防方法はいまだ確立されていない．OAは関節軟骨の障害だけでなく骨，靱帯，滑膜，関節包といった他の関節組織を含む関節全体の機能障害である^1）．

　以前は関節リウマチなどの炎症性関節炎と区別され非炎症性と説明されていたが，発症初期のOAにおいては，炎症性メディエーターが大量発現することが報告されており^2），現在は炎症はOAの症状と進行に寄与することが認識されている^3）．滑膜の炎症が疼痛や関節水腫の発生に関与し，その病態にカルシトニン遺伝子関連ペプチド（calcitonin gene-related peptide：CGRP）やサブスタンスP（substance P：SP）などの神経ペプチドによる神経原性炎症が関与していると考えられている^2）．しかしながら，OAの発生と進行の病理学的メカニズムにはいまだ不明な点が多い．滑膜や軟骨・骨といった関節構成細胞がメカニカルストレスによってどのような応答をするのか．各細胞の炎症などによる病態生理学的シグナル伝達経路と関連する分子を明らかにしていくことが，関節損傷の予防と治療方法の開発にとって重要である^4,5）．本稿では関節構成細胞の機械的刺激（メカニカルストレス）に対する細胞応答と組織間の相互作用の一端を紹介する．

参考文献

1）Loeser RF, et al：Osteoarthritis：a disease of the joint as an organ. Arthritis Rheum 2012；64：1697-1707

2）Benito MJ, et al：Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2005；64：1263-1267

3）Spector TD, et al：Low-level increases in serum C-reactive protein are present in early osteoarthritis of the knee and predict progressive disease. Arthritis Rheum 1997；40：723-727

4）Semenistaja S, et al：Healthy and osteoarthritis-affected joints facing the cellular crosstalk. Int J Mol Sci 2023；24：4120. doi：10.3390/ijms24044120

5）Yao Q, et al：Osteoarthritis：pathogenic signaling pathways and therapeutic targets. Signal Transduct Target Ther 2023；8：56. doi：10.1038/s41392-023-01330-w

6）工藤佳久：カルシウムイメージング法の開発　その生物科学への貢献．歯薬物療2017；36：1-8

7）Grandolfo M, et al：Mechanism of mechanically induced intercellular calcium waves in rabbit articular chondrocytes and in HIG-82 synovial cells. J Bone Miner Res 1998；13：443-453

8）Boitano S, et al：A role for Ca（2＋）-conducting ion channels in mechanically-induced signal transduction of airway epithelial cells. J Cell Sci 1994；107：3037-3044

9）Lv M, et al：Calcium signaling of in situ chondrocytes in articular cartilage under compressive loading：roles of calcium sources and cell membrane ion channels. J Orthop Res 2018；36：730-738

10）Phan MN, et al：Functional characterization of TRPV4 as an osmotically sensitive ion channel in porcine articular chondrocytes. Arthritis Rheum 2009；60：3028-3037

11）Asada K, et al：Signal transmission via purinergic receptors to sensory nerved from mechanical stimulation of bone or joints. International Society of Autonomic Neuroscience Program･Abstracts, p153（I-S22-4）, 2017

12）Lee W, et al：Synergy between Piezo 1 and Piezo 2 channels confers high-strain mechanosensitivity to articular cartilage. Proc Natl Acad Sci U S A 2014；111：E5114-E5122. doi：10.1073/pnas.1414298111

13）Savadipour A, et al：The role of PIEZO ion channels in the musculoskeletal system. Am J Physiol Cell Physiol 2023；324：C728-C740

14）D'andrea P, et al：Intercellular calcium signalling between chondrocytes and synovial cells in co-culture. Biochem J 1998；329：681-687

15）井上和秀：ATP受容体の生理機能，特に痛みに関する神経薬理学的研究．薬誌2013；133：1035-1039

16）Chekeni FB, et al：Pannexin 1 channels mediate ‘find-me’ signal release and membrane permeability during apoptosis. Nature 2010；467：863-867

17）Kondo C, et al：ATP triggers a robust intracellular［Ca2＋］-mediated signalling pathway in human synovial fibroblasts. Exp Physiol 2018；103：1101-1122

18）Pellicore MJ, et al：Toward defining the role of the synovium in mitigating normal articular cartilage wear and tear. J Biomech 2023；148：111472 doi：10.1016/j.jbiomech.2023.111472

19）Dye SF, et al：Conscious neurosensory mapping of the internal structures of the human knee without intraarticular anesthesia. Am J Sports Med 1998；26：773-777

20）Macchi V, et al：The infrapatellar fat pad and the synovial membrane：an anatomo-functional unit. J Anat 2018；233：146-154

21）Belluzzi E：Infrapatellar fat pad gene expression and protein production in patients with and without osteoarthritis. Int J Mol Sci 2020；21：6016. doi：10.3390/ijms21176016

22）Emmi A, et al：Infrapatellar fat pad-synovial membrane anatomo-fuctional unit：microscopic basis for Piezo 1/2 mechanosensors involvement in osteoarthritis pain. Front Cell Dev Biol 2022；10：886604. doi：10.3389/f cell.2022.886604

23）Lee W, et al：Role of Piezo channels in joint health and injury. Curr Top Membr 2017；79：263-273

24）Onuma H, et al：Fibrotic changes in the infrapatellar fat pad induce new vessel formation and sensory nerve fiber endings that associate prolonged pain. J Orthop Res 2020；38：1296-1306

25）Favero M, et al：Infrapatellar fat pad features in osteoarthritis：a histopathological and molecular study. Rheumatology（Oxford） 2017；56：1784-1793