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文献詳細
増大特集 ALS―研究と診療の進歩
ALSとミクログリア―非細胞自律性の神経細胞死
著者： 山中宏二1 山下博史1
所属機関： 1理化学研究所脳科学総合研究センター山中研究ユニット
ページ範囲：P.1163 - P.1170
文献概要
はじめに
進行性の運動ニューロン死をきたす神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）の大半は孤発例であるが，約10％は遺伝性に発症する。遺伝性ALSのうちSOD1優性変異が最も多く，総ALS患者の2％を占める。現時点で，運動ニューロン死の原因は不明であり，有効な治療法はない。
1993年の遺伝性ALS家系におけるSOD1点変異の発見を機に，変異SOD1（Cu/Zn スーパーオキシドジスムターゼ）トランスジェニックマウスがALSの病態を再現するモデルとして樹立されALS研究は著しく進展した。SOD1ノックアウトマウスは運動ニューロン変性をきたさないことから，変異SOD1蛋白が酵素活性と関係ない未知の毒性を持つこと（gain of toxic function）が運動ニューロン変性の原因と考えられている1，2）。現在の研究の焦点は，①変異SOD1の毒性の解明，②変異SOD1が毒性を発現する細胞群の同定，である。後者に関しては最近の研究結果により，ALSにおける神経細胞死は非細胞自律性に起こることが示されている。それを踏まえて，運動ニューロンのみではなくミクログリアをはじめとしたグリア細胞のALS病態への積極的な関与が解明されつつあり，ALSにおけるグリア研究が進展している。本稿では，ALS発症や進行に関する細胞群の同定やALSにおけるミクログリアの関与に関して，最近の研究成果を概説するとともにその詳細を紹介する。
進行性の運動ニューロン死をきたす神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）の大半は孤発例であるが，約10％は遺伝性に発症する。遺伝性ALSのうちSOD1優性変異が最も多く，総ALS患者の2％を占める。現時点で，運動ニューロン死の原因は不明であり，有効な治療法はない。
1993年の遺伝性ALS家系におけるSOD1点変異の発見を機に，変異SOD1（Cu/Zn スーパーオキシドジスムターゼ）トランスジェニックマウスがALSの病態を再現するモデルとして樹立されALS研究は著しく進展した。SOD1ノックアウトマウスは運動ニューロン変性をきたさないことから，変異SOD1蛋白が酵素活性と関係ない未知の毒性を持つこと（gain of toxic function）が運動ニューロン変性の原因と考えられている1，2）。現在の研究の焦点は，①変異SOD1の毒性の解明，②変異SOD1が毒性を発現する細胞群の同定，である。後者に関しては最近の研究結果により，ALSにおける神経細胞死は非細胞自律性に起こることが示されている。それを踏まえて，運動ニューロンのみではなくミクログリアをはじめとしたグリア細胞のALS病態への積極的な関与が解明されつつあり，ALSにおけるグリア研究が進展している。本稿では，ALS発症や進行に関する細胞群の同定やALSにおけるミクログリアの関与に関して，最近の研究成果を概説するとともにその詳細を紹介する。
参考文献
1) Bruijn LI, Miller TM, Cleveland DW: Unraveling the mechanisms involved in motor neuron degeneration in ALS. Annu Rev Neurosci 27: 723-749, 2004
2) Pasinelli P, Brown RH: Molecular biology of amyotrophic lateral sclerosis: insights from genetics. Nat Rev Neurosci 7: 710-723, 2006
3) Alexianu ME, Kozovska M, Appel SH: Immune reactivity in a mouse model of familial ALS correlates with disease progression. Neurology 57: 1282-1289, 2001
4) Sargsyan SA, Monk PN, Shaw PJ: Microglia as potential contributors to motor neuron injury in amyotrophic lateral sclerosis. Glia 51: 241-253, 2005
5) Pramatarova A, Laganiere J, Roussel J, Brisebois K, Rouleau GA: Neuron-specific expression of mutant superoxide dismutase 1 in transgenic mice does not lead to motor impairment. J Neurosci 21: 3369-3374, 2001
6) Lino MM, Schneider C, Caroni P: Accumulation of SOD1 mutants in postnatal motoneurons does not cause motoneuron pathology or motoneuron disease. J Neurosci 22: 4825-4832, 2002
7) Gong YH, Parsadanian AS, Andreeva A, Snider WD, Elliott JL: Restricted expression of G86R Cu/Zn superoxide dismutase in astrocytes results in astrocytosis but does not cause motoneuron degeneration. J Neurosci 20: 660-665,2000
8) Clement AM, Nguyen MD, Roberts EA, Garcia ML, Boillee S, et al: Wild-type nonneuronal cells extend survival of SOD1 mutant motor neurons in ALS mice. Science 302: 113-117, 2003
9) Boillee S, Yamanaka K, Lobsiger CS, Copeland NG, Jenkins NA, et al: Onset and progression in inherited ALS determined by motor neurons and microglia. Science 312: 1389-1392, 2006
10) Miller TM, Kaspar BK, Kops GJ, Yamanaka K, Christian LJ, et al: Virus-delivered small RNA silencing sustains strength in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 57: 773-776, 2005
11) Ralph GS, Radcliffe PA, Day DM, Carthy JM, Leroux MA, et al: Silencing mutant SOD1 using RNAi protects against neurodegeneration and extends survival in an ALS model. Nat Med 11: 429-433, 2005
12) Corti S, Locatelli F, Donadoni C, Guglieri M, Papadimitriou D, et al: Wild-type bone marrow cells ameliorate the phenotype of SOD1-G93A ALS mice and contribute to CNS, heart and skeletal muscle tissues. Brain 127: 2518-2532, 2004
13) Beers DR, Henkel JS, Xiao Q, Zhao W, Wang J, et al: Wild-type microglia extend survival in PU.1 knockout mice with familial amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 103: 16021-16026, 2006
14) Miller TM, Kim SH, Yamanaka K, Hester M, Umapathi P, et al: Gene transfer demonstrates that muscle is not a primary target for non-cell-autonomous toxicity in familial amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 103: 19546-19551, 2006
15) Di Giorgio FP, Carrasco MA, Siao MC, Maniatis T, Eggan K: Non-cell autonomous effect of glia on motor neurons in an embryonic stem cell-based ALS model. Nat Neurosci 10: 608-614, 2007
16) Nagai M, Re DB, Nagata T, Chalazonitis A, Jessell TM, Wichterle H, et al: Astrocytes expressing ALS-linked mutated SOD1 release factors selectively toxic to motor neurons. Nat Neurosci 10: 615-622, 2007
17) McGeer PL, Itagaki S, Tago H, McGeer EG: Reactive microglia in patients with senile dementia of the Alzheimer type are positive for the histocompatibility glycoprotein HLA-DR. Neuroscience letters 79: 195-200, 1987
18) Engelhardt JI, Appel SH: IgG reactivity in the spinal cord and motor cortex in amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 47: 1210-1216, 1990
19) Kawamata T, Akiyama H, Yamada T, McGeer PL: Immunologic reactions in amyotrophic lateral sclerosis brain and spinal cord tissue. Am J Pathol 140: 691-707, 1992
20) Gowing G, Dequen F, Soucy G, Julien JP: Absence of tumor necrosis factor-alpha does not affect motor neuron disease caused by superoxide dismutase 1 mutations. J Neurosci 26: 11397-11402, 2006
21) Nguyen MD, Julien JP, Rivest S: Induction of proinflammatory molecules in mice with amyotrophic lateral sclerosis: no requirement for proapoptotic interleukin-1beta in neurodegeneration. Ann Neurol 50: 630-639, 2001
22) Sekizawa T, Openshaw H, Ohbo K, Sugamura K, Itoyama Y, et al: Cerebrospinal fluid interleukin 6 in amyotrophic lateral sclerosis: immunological parameter and comparison with inflammatory and non-inflammatory central nervous system diseases. J Neurol Sci 154: 194-199, 1998
23) Henkel JS, Engelhardt JI, Siklos L, Simpson EP, Kim SH, et al: Presence of dendritic cells, MCP-1, and activated microglia/macrophages in amyotrophic lateral sclerosis spinal cord tissue. Ann Neurol 55: 221-235, 2004
24) Tanaka M, Kikuchi H, Ishizu T, Minohara M, Osoegawa M, Motomura K, et al: Intrathecal upregulation of granulocyte colony stimulating factor and its neuroprotective actions on motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol 65: 816-825, 2006
25) Yoshihara T, Ishigaki S, Yamamoto M, Liang Y, Niwa J, et al: Differential expression of inflammation and apoptosis-related genes in spinal cords of a mutant SOD1 transgenic mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 80: 158-167, 2002
26) Hensley K, Fedynyshyn J, Ferrell S, Floyd RA, Gordon B, et al: Message and protein-level elevation of tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) and TNF alpha-modulating cytokines in spinal cords of the G93A-SOD1 mouse model for amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Dis 14: 74-80, 2003
27) Hensley K, Floyd RA, Gordon B, Mou S, Pye QN, Stewart C, et al: Temporal patterns of cytokine and apoptosis-related gene expression in spinal cords of the G93A-SOD1 mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 82: 365-374, 2002
28) Elliott JL: Cytokine upregulation in a murine model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Brain Res Mol Brain Res 95: 172-178, 2001
29) Henkel JS, Beers DR, Siklos L, Appel SH: The chemokine MCP-1 and the dendritic and myeloid cells it attracts are increased in the mSOD1 mouse model of ALS. Molecul Cell Neurosci 31: 427-437, 2006
30) Urushitani M, Sik A, Sakurai T, Nukina N, Takahashi R, et al: Chromogranin-mediated secretion of mutant superoxide dismutase proteins linked to amyotrophic lateral sclerosis. Nat Neurosci 9: 108-118, 2006
31) Lobsiger CS, Boillee S, Cleveland DW: Toxicity from different SOD1 mutants dysregulates the complement system and the neuronal regenerative response in ALS motor neurons. Proc Natl Acad Sci U S A 104: 7319-7326, 2007
32) Traynor BJ, Bruijn L, Conwit R, Beal F, O'Neill G, et al: Neuroprotective agents for clinical trials in ALS: a systematic assessment. Neurology 67: 20-27, 2006
33) Kriz J, Nguyen MD, Julien JP: Minocycline slows disease progression in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Dis 10: 268-278, 2002
34) Zhu S, Stavrovskaya IG, Drozda M, Kim BY, Ona V, et al: Minocycline inhibits cytochrome c release and delays progression of amyotrophic lateral sclerosis in mice. Nature 417: 74-78, 2002
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