雑誌目次

はじめに

　Polyomavirus科Polyomavirus属に分類される，二重鎖DNAウイルスであるJC virus（JCV）はヒト中枢神経に生じる進行性多巣性白質脳症（progressive multifocal leukoencephalopathy: PML）の原因ウイルスである。PMLはhuman immunodeficiency virus type-1（HIV-1）によるacquired immunodeficiency syndrome（AIDS）の増加や臓器移植の後の免疫抑制療法に伴い増加しているが，有効な治療法はいまだない。

　認知症の症例に広範な脱髄病変が存在することは1930年に最初に報告されている。HallervordenはHandbuch der Geisteskrankheitenという成書に，45歳の結核の症例および71歳の硬膜下血腫の女性症例の脳病変について，「多発性硬化症と類似している脱髄が亜急性に進行し，組織像は多発性硬化症とは異なり，小脱髄層が白質に散在すること，腫大した核を持つ細胞が出現する」ということを記載しており，さらに病変の原因としてウイルスの関与も考えられることを指摘している^1）。

　その後1958年にchronic lymphocytic leukemiaおよびHodgkin's diseaseに関連した広汎な脱髄病変に対して，PMLという病名が初めて用いられた^2）。PMLがウイルス性疾患であるという事実はzuRheinら，およびSilvermanらによって，1965年に電子顕微鏡検索により証明された^3，4）。続いて1971年にPadgettらはPML症例の脳からウイルスを単離することに成功し，ウイルスを単離した症例の頭文字から，単離したウイルスをJC virus（JCV）と名付けた^5）。

　筆者らは1981年にJCV Tokyo-1株を分離して以来^6），JCVの研究を行っており，本稿では，JCVの感染様式の最近得られた知見について報告する。

　進行性多巣性白質脳症（PML）はJC ウイルス（JCV）により惹起される致死的な脳症で，AIDS 日和見感染症の１つでもある。PML の発症には患者の免疫学的な状態が主として関与しているが，病因ウイルスの遺伝学的な変化もPML の発症や病態進行に関与している可能性が考えられた。これまでに，２種類の，PML に関連したJCV の遺伝学的な変化が見出されている。１つは，JCV ゲノムの転写調節領域（調節領域と略す）の再編成であり，もう１つは，主要なウイルス蛋白（VP1）の表面ループにおけるアミノ酸置換（VP1ループ変異と命名）である。両変化はPML 患者の脳または髄液から分離されたすべての（またはほぼすべての）JCV DNA に検出される。これらの変化がどのようにPML の発症や進行と関係があるかが最も重要であるが，この点はいまだ解明されていない。しかし，VP1ループに関しては，神経症状や病巣の拡大と関係があるという状況証拠が蓄積されつつある。筆者らの研究結果を中心に，PML に関連したJCV のこれら２つの遺伝学的な変化について概説する。

はじめに

　進行性多巣性白質脳症（progressive multifocal leukoencephalopathy：PML）は，JCウイルスの日和見感染により起きる中枢神経系の脱髄疾患である。古典的には，血液疾患をはじめとする免疫不全状態に発症し，髄鞘の脱落をみるが，多発性硬化症のような炎症所見を欠くため，病因は不明であった^1）。ブレークスルーとなったのは，病変周囲のオリゴデンドログリアの腫大と，核内封入体の存在の電顕観察結果である。zuRhein，Chouは，核内封入体がPapovaウイルス様形態をとることより，PMLがウイルス感染であることを提唱した^2）（Fig.1）。

　これは，ウイルス封入体であると確信したzuRheinがChouに発見を命じ，彼が多大の努力の末やっと発見したという経緯を持ち，地道な観察が病因を突き止めた大きな業績と評価される。当初，生物材料を用いた電子顕微鏡写真の品質に対する疑問のため，容易には認められなかったが，やがてウイルス培養によりJCウイルス株が単離されるに及び^3），彼らの業績は確定した。

　筆頭筆者は，医学部学生のベッドサイドティーチングで病理を回っていたとき，たまたま悪性リンパ腫で末期に認知症を呈した症例の剖検に遭遇した。この症例に対し，長嶋和郎北大名誉教授が生で脳をカッティングし，白質病変を確認された。さらにこの脳は東京都神経科学研究所でウイルス培養され，東京1株が樹立された^4）。これは，生の脳を的確にウイルス培養系に移さないとまず不可能であり，既成観念にとらわれてホルマリン固定していれば，診断はついたかも知れないが，後の多くの学問の発展をもたらすことは不可能であったと思われる。このような的確なヒト死後脳の処理は，死後脳研究推進を課題としているわれわれも肝に銘じるべき業績である。

　さらに，筆頭著者は米国留学中，後天性免疫不全症候群（acquired immunodeficiency syndrome：AIDS）の爆発的な流行と，有効な治療の出現による黎明期を経験した。神経病理クリニカルフェローとして迅速診断に携わっており，PMLの迅速診断凍結切片H. E.染色で，腫大したオリゴデンドログリアとマクロファージの出現をみて，指導医より手袋をすぐ2枚にしろと言われたことを思い出す。彼は，PMLと直ちに診断しただけでなく，当該例がAIDSであることを疑ったのである。このように，AIDSの出現でPMLの症例数の激増をみたばかりでなく，病変の広がりや性質が変わり，PMLの疾患概念自体の修正が余儀なくされた。この症例に関しては，神経病理クリニカルフェローとして，迅速凍結材料をPCR（polymerase chain reaction）診断のため提供すること，電顕でPapovaウイルスの核内封入体を探すことを課題とされた。

　さらに，AIDS治療の進歩による免疫学的再構築により，これまで欠如するとされてきた免疫応答に基づく炎症所見が，PMLの病像を修飾するようになった。さらに，免疫機能の回復によっては，PMLの治癒例が症例報告されるようになった。一方，宿主の免疫機能に対する操作が複雑化するに従い，PMLの発症につながる臨床的背景は多様化しており，脳生検による確定診断を必要とする症例も増加している。

　われわれは，臨床・画像・病理を密接に関連づけ，時間経過を追うアプローチを動的神経病理と称している。本稿では，PMLの動的神経病理の歴史的変遷を中心に，ウイルス学的事項，診断，治療について，概説する。

はじめに

　進行性多巣性白質脳症（progressive multifocal leukoencephalopathy：PML）はポリオーマウイルス属のJCウイルス（JCV）による感染性中枢神経脱髄疾患であり，主として大脳白質を傷害するが，小脳，脳幹も傷害する。AIDS（acquirred immunodeficiency syndrome）の出現以前には膠原病，血液系悪性腫瘍などの治療に関連した免疫不全症を背景に稀に合併する疾患であった。AIDSの登場以来，他の基礎疾患に比べると不釣り合いなほどHIV（human immunodeficeincy virus）感染患者に多く発症し，欧米ではPMLの基礎疾患としてAIDSは約85％を占めるようになった^66）。発症機序はまだ完全には解明されていない。健常人の70％以上にJCVに対する抗体が検出されることから，JCVはヒト集団に常在するウイルスである。ほとんどの人が幼・小児期に無症候性に感染する。感染は主として上気道感染によって起こり，最初のウイルスの複製は扁桃で起こると考えられている。その後，血液，おそらくBリンパ球を介して腎，脾，骨髄などに広がり，そこで潜伏感染している。腎臓に潜伏感染したウイルスは尿から分離培養され，原型（archepal type）とされる。

　潜伏していたJCVが細胞性免疫の低下により再活性化されると，オリゴデンドログリアでJCVが増殖し，神経障害をきたすと推測されている^83）。PMLでみられるJCVはすべて原型ウイルスの調節領域が再編成を受けたPML型JCVである^95）が，いつどこで調節領域が再編成を受けるかは不明で，再編成を受けたJCVがリンパ球を介して中枢神経に感染するのか，あるいは脳内に潜伏していたJCVが再編成を受けるのかはいまだ不明である。PMLの発症に関わるウイルス増殖は健常人の血中にJCV特異的細胞障害性Tリンパ球が存在していること^{33－35，60）}，HIV感染患者に多発すること，T細胞の組織浸潤を阻止する抗インテグリンα4モノクローナル抗体（natalizumab）を投与中の多発性硬化症，クローン病患者に発症したこと^{58，62，63，90）}などから，液性免疫よりも細胞性免疫がより強く制御していると考えられる。

　ところで，わが国では免疫不全症を合併する治療法やAIDSなどの疾患が増加しているものの，統一した診断基準をもとにした疫学調査はこれまでなかった。そこでPMLに対し2004年診断基準を作成し（臨床診断の項に記載），神経内科専門医を対象に，1999～2003年度の疫学調査^55）を行い，さらに2005年詳細な臨床像を得るために第二次調査^57）を行ったので，その結果を踏まえながら述べる。

はじめに

　プラセボ（placebo）効果は，薬理学的に作用が期待できない偽薬にもかかわらず，何らかの臨床的効果が得られることを示す。一般には，良い治療効果が出現した場合に用いられるが，副作用としてみられる場合もある^1）。偽薬によって副作用が出現する場合には，ノセボ（nocebo）効果とも呼ばれる。薬物以外の治療手段においてもプラセボという言葉は繁用されており，シャム手術に対してもプラセボ手術と呼称されている。

　プラセボ（placebo）の語源はラテン語で，‘I shall please'（私は喜ばせるでしょう）を意味するとされている^1）。このプラセボ効果は，歴史的観点からは，おそらくは近代的医学の発展前には治療効果の本質であった可能性すらあるのではないだろうか。現代の日常診療の中でさえ，実際の医学的治療におけるかなりの部分を占めている可能性が高い。しかし，プラセボを治療薬の1つとして位置づけ得るかに関しては，人道的見地からも，また客観的治療効果の面からも批判がある。Hrobjartssonら（2001）の論文^2）は良く知られている。プラセボが使用された100編以上の臨床試験データをレビューした結果，痛み以外の症状を改善する十分な証拠は得られなかったと述べ，新薬開発のための臨床試験以外に治療手段としての偽薬を使用することを批判している。一方で，実地臨床の場において，プラセボ効果が特に顕著であると広く実感されている疾患がある。疼痛，抑うつ，パーキンソン病である^3）。本稿では，パーキンソン病におけるプラセボ効果に焦点を当て，その効果が本質的に病態を改善しているらしい臨床的知見や，プラセボ効果とドパミンに関する基礎医学的研究成果などについて述べたい。

はじめに

　てんかんはありふれた疾患であり，年間の発症頻度は10万人に対して30～50人，有病率は1,000人に対して6～8人，累積罹患率は3％に達する^1）。治療の主体は抗てんかん薬による発作の抑制であり，多くの例が長期間の服薬を要し，ときに治療は生涯にわたる。1990年までに6種類の主要な抗てんかん薬（カルバマゼピン：CBZ，フェニトイン：PHT，バルプロ酸：VPA，フェノバルビタール：PB，プリミドン：PRM，エトサクシミド：ESM）が用いられてきた。新たに発症したてんかんの約半数は，これらの従来型抗てんかん薬の投与により，すみやかに発作が抑制される。その他の20～30％の例も，従来薬の追加・変更により発作が改善する。残りの20～30％が従来薬では発作が抑制されない難治てんかんとなる。難治の定義は必ずしも統一されていないが，従来薬の単剤治療を2剤試み，さらに従来薬の併用療法を一度試みても，発作が抑制されない場合をいうことが多い^2）。このような難治例には外科治療を含む新たな治療戦略が必要となるが，新しい抗てんかん薬もその選択肢となる。

はじめに

　筆者らはかつて脳細動脈を観察中，血管周辺に蛍光性顆粒を持った細胞（後の間藤細胞）に気づくと共に，老年ラットにおいては膠原線維が同細胞と血管壁および神経組織の間に見出されることを経験し，同細胞と膠原線維の分布との関連に関心を持った^1，2）。

　その後の研究により脳細動脈にはその周囲に独特なマクロファージ系のエピトープを備えた蛍光性顆粒細胞〔Mato's FGP cell (fluorescent granular perithelial cell)：間藤細胞〕が蜘蛛の巣状に巻きつき，スカベンジャー機能および免疫機能を果たすことが内外の研究者により研究され明らかにされてきた^1－8）。同細胞は脳軟膜に由来し，細動脈の分岐部に高頻度に見出され，若い動物では，脳室内，静脈内に投与された物質を特異的に摂取するが，老化動物では大型化，空胞化し取り込み能が低下し，血管腔を狭小化することも知られている^2，5）。しかし現在まで，脳細動脈周囲の膠原線維と間藤細胞との関係を明らかにした報告はない。

　本研究では，出生後4カ月のラットと16カ月のラットを用い，分岐部周辺の細動脈血管壁における膠原線維の分布について経時的，形態学的に検討した結果を簡潔に報告したい。

はじめに

　脳卒中後のうつ状態は18～62％に認められると報告されており，比較的頻度が高いが，一般の臨床では見過ごされていることが多い^1，2）。

　うつを合併すると，認知機能が障害され，ADL（activities of daily living）が低下し，死亡率も高くなるとされている^3，4）。また，うつが改善すると，認知機能やADLも改善すると報告されている^5）。

　脳出血は日本では，1960年ごろより死亡率の低下が認められているが^6），いったん発症すると片麻痺や失語症を伴い，早期からの継続的なリハビリテーションが必要となる。うつ状態は脳出血後にしばしば認められるが，その病態について詳しく検討した報告は文献上みられない。

　今回脳出血にて発症した脳卒中亜急性期の患者に対し，実際にどの程度うつ状態および意欲低下を伴うのか検討した。またうつと前頭葉の脳血流低下が相関したとの報告もあり^7，8），脳出血後のうつ状態との関連について検討した。

はじめに

　脳梗塞の原因の1つとして脳動脈解離は重要であり，近年MRI画像の発達により診断される症例が増加している^1）。スポーツや激しい咳，転落や自動車事故，ヨガ，トランポリン，アーチェリー，カイロプラクティスなどの外傷に伴う急激な頭部の後屈や回旋によって誘発される椎骨動脈解離は，頭蓋外に発生する場合が多い。一方，特発性の場合には頭蓋内が多い^2）。

　5年間指圧マッサージを受けていた症例において，指圧中に突然の頭痛とめまいで小脳梗塞を発症し，three-dimensional computed tomographic angiography（3D-CTA）の所見から頭蓋内椎骨動脈解離と診断した。軽微な圧迫においても，繰り返されることにより誘発される頭蓋内動脈解離の危険性を強調したいので報告する。

はじめに

　末梢性後下小脳動脈瘤（distal posterior inferior cerebellar artery aneurysm: dPICA-AN）の発生頻度は，全脳動脈瘤の0.28～1.4％と報告されており，比較的稀なものと認識されている^1－3）。また同部位の動脈瘤は血管分岐部のみならず，hairpin curveのような血管屈曲部にも動脈瘤を形成する特徴ある動脈瘤の1つでもある^4－6）。

　今回われわれは，後下小脳動脈（posterior inferior cerebellar artery: PICA）の血管屈曲部であるcaudal loopに発生した破裂嚢状動脈瘤症例を経験したので，文献的考察を加えて報告する。

　症　例　76歳，女性

　1997年より高血圧，糖尿病に対し，近医で加療を受けていた。2006年1月某日起床時より会話の応答がおかしいことに家人が気づき，同日入院した。神経学的所見では言語は流暢性発語で，語健忘や錯誤はなく，復唱も可能であったが，言語指示の反応にばらつきがあり，保続を認めた。脳神経系に異常はなく，運動系では右上肢にバレー徴候を認めたが，他には明らかな筋力低下はなかった。

　入院時に施行した頭部MRI拡散強調画像（Fig.1A）では左側頭葉と左側半卵円中心に梗塞巣を認めた。MRA（Fig.2A）では左中大脳動脈（MCA）M1に高度狭窄を認め，左後大脳動脈は右側に比べより末梢まで描出された。FAIR（flow-sensitive alternating inversion recovery）画像〔inversion time (TI) 1,500msec〕（Fig.2B）では，左MCA領域において脳回に沿う線状の高信号域（矢印大）が対側に比べ増強して認められ，左MCA皮質領域のsignal intensity（矢印小）は右側に比し低下していた。アテローム血栓性脳梗塞と診断し，入院時よりヘパリン，オザグレルナトリウム，エダラボン，低分子デキストランの投与を行ったが，右片麻痺は増悪し，全失語の状態となった。

　神経病理学の泰斗Dr. Zimmermanの偉業を称えてMontefiore Medical Centerに設立された“The Harry M. Zimmermann Professor of Neuropathology”の初代教授に日本人の平野朝雄先生が任じられている。当時は未開拓分野であった神経内科学を志して若き平野先生は渡米，運命的ともいえるDr. Zimmermanとの邂逅を経て神経病理学に転じて50余年。その後，Montefioreで神経病理学を学ぶべく平野教授の門を叩き，研鑽を重ねて日本に戻り，わが国の神経病理学の発展に貢献した精神科医，神経内科医，脳神経外科医，病理学者の数には枚挙に暇がない。また，平野先生は毎年，日本各地で「平野朝雄神経病理学セミナー」を開催し，神経病理学を志す若手の育成に大きく貢献している。

　本号では平野教授の来日の機会を捉えて，若き日の渡米の経緯からDr.Zimmmermanとの出会い，グアム島におけるALS研究とその成果，そして現在に至るまでを広範にお話いただくことができた。インタビュアーは自らも平野朝雄教授の下で学ばれた一人である水澤英洋東京医科歯科大学神経内科教授（本誌編集委員）にお願いした。

はじめに

　ヨハネス・ペトリュス・ミュラー（1801～1858年4月）は1801年に，ライン川のほとり，コブレンツに靴匠の子として生まれた。学校に進むと数学と美術を得意とし，特にラテン語は母国語であるドイツ語よりも堪能であったという。18歳でボン大学に入学した。そして21歳でドクターになり，2年間をベルリンで過ごした後，26歳でボン大学の人体および比較解剖学の助手に任ぜられた。1833年にルドルフィ教授の後任としてベルリンに戻ったが，生理学と解剖学を同時に教える最後の教授となった。32歳のこの年に，彼のハンドブックの最初の部分が世に出ることになる。彼は実験生理学，海洋生物学をはじめ実に多種の偉大な業績を残したが，神経内科領域ではその主著「Handbuch der Physiologie des Menschen（人体生理学ハンドブック）」に記載した反射運動の理論と，感覚神経の特殊性能理論が有名である。感覚神経の特殊性能理論というのは，ある感覚神経を刺激すると，その刺激の強さのいかんにかかわらず，その神経に一定の感覚が生じる。例えば，眼球を強く押すと，圧覚でなく，色を感じるというものである。

　彼はまたMueller's Archivとして知られる雑誌を創刊した。多くの優れた学者を育てあげ，1858年4月26日に亡くなった。

　今月の特集は，進行性多巣性白質脳症（progressive multifocal leukoencephalopathy：PML）である。PMLは，ポリオーマウイルスに属するJCウイルス（JCV）が初感染後に脳・脊髄など中枢神経系に長期間にわたって潜伏しており，細胞性免疫の低下などにより再活性化されて生じるいわゆる遅発性ウイルス感染症である。主にオリゴデンドログリアでウイルスの増殖が生じ，脱髄をきたす。AIDSの出現前は極めて稀な疾患と考えられていたが，HIV感染により免疫系が障害されると高頻度に発症し，大きな注目を集めている。残念ながら，一度発症するとその名のごとく進行性に増悪し，平均3カ月で死に至るという極めて予後不良の疾患である。しかし，近年JCVのゲノムや構成蛋白が研究され，発症機序が少しずつ解明されつつある。また，AIDSに伴うPMLの場合，強力なhighly active antiretroviral therapy（HAART）の導入により，長期生存例や症候が改善する例が知られるようになってきた。まさに，PMLも治療可能な時代を迎えつつあるといえる。

　実は，厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業，プリオン病と遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班では，PMLを研究対象としており，初めての全国調査や診療ガイドラインを作成してきた。また，2006年10月に第10回日本神経感染症学会が行われた際には，PMLをシンポジウムとして取り上げたところ大きな反響を呼んだ。本特集はそのシンポジウムでのご発表をもとに作成されている。すなわち，基礎研究としてJCVの感染・増殖に関わる基礎的な知見，PMLにおけるJCVのゲノム構造の変化，PMLの神経病理所見，そしてPMLのわが国における疫学的実態を含む臨床所見である。稀な疾患とはいえ，PMLに罹患し悩む間もなく死亡している患者さんがいることを忘れてはならない。発症を予防し，進行を遅らせ，症候を改善させ，本症を治癒せしめることに少しでも近づくよう，まさにPMLが治る時代へ向けて，われわれ医師，研究者は努力しなければならない。そのために本特集が少しでも役立てば望外の喜びである。