ログイン
ランキング
お知らせ
ログイン
文献詳細
特集 脳卒中と遺伝子
文献概要
はじめに
脳卒中は不適切な生活習慣（高カロリー食・塩分過多，運動不足，喫煙，大量飲酒，睡眠不足など）により惹起される生活習慣病（肥満，高血圧，耐糖能異常，高脂血症，高尿酸血症など）を主要な危険因子として，加齢などの要因も加わって発症に至る環境要因の関与が大きい疾患とされてきたが，近年分子遺伝学的研究の進歩とともに，脳卒中の発症に脳卒中感受性遺伝子（遺伝子多型）の関与も少なくないこと，さらに環境要因が関与しない単一遺伝子異常に基づく遺伝性の脳卒中の存在も次々に明らかになってきている（Table1)1）。
CADASIL（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy）はそのような遺伝性脳卒中の1つであり，日本語では皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性遺伝性脳動脈症と訳される。最初にTournier-Lasserveらが，2家系の連鎖解析で19q12に原因遺伝子の局在を証明し，CADASILと命名した2）。その後JoutelらによりNotch 3遺伝子が病因遺伝子であることが明らかにされ，遺伝子座は19p13.1～13.2に訂正された3）。Notch 3はヒトで4種類知られているNotch型受容体の1つで，全身の血管平滑筋細胞の形質膜に局在し，細胞外ドメインでリガンドと結合して情報伝達に関与すると考えられるが，詳しい機能はわかっていない。欧米を中心に400家系以上の報告があるが，近年わが国でもその報告が増しており，人種を越えて存在する疾患と考えられる。
脳卒中は不適切な生活習慣（高カロリー食・塩分過多，運動不足，喫煙，大量飲酒，睡眠不足など）により惹起される生活習慣病（肥満，高血圧，耐糖能異常，高脂血症，高尿酸血症など）を主要な危険因子として，加齢などの要因も加わって発症に至る環境要因の関与が大きい疾患とされてきたが，近年分子遺伝学的研究の進歩とともに，脳卒中の発症に脳卒中感受性遺伝子（遺伝子多型）の関与も少なくないこと，さらに環境要因が関与しない単一遺伝子異常に基づく遺伝性の脳卒中の存在も次々に明らかになってきている（Table1)1）。
CADASIL（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy）はそのような遺伝性脳卒中の1つであり，日本語では皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性遺伝性脳動脈症と訳される。最初にTournier-Lasserveらが，2家系の連鎖解析で19q12に原因遺伝子の局在を証明し，CADASILと命名した2）。その後JoutelらによりNotch 3遺伝子が病因遺伝子であることが明らかにされ，遺伝子座は19p13.1～13.2に訂正された3）。Notch 3はヒトで4種類知られているNotch型受容体の1つで，全身の血管平滑筋細胞の形質膜に局在し，細胞外ドメインでリガンドと結合して情報伝達に関与すると考えられるが，詳しい機能はわかっていない。欧米を中心に400家系以上の報告があるが，近年わが国でもその報告が増しており，人種を越えて存在する疾患と考えられる。
参考文献
1) Albert MJ, Stajich JM: Evaluation of stroke patients for inherited causes of stroke. Alnert MJ (ed), In: Genetics of Cerebrovascular Disease, Futura Publishing Co, Armonk, NY, 1999, pp335-344
2) Tournier-Lasserve E, Joutel A, Melki J, Weissenbach J, Lathrop GM, et al: Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy maps to chromosome 19q12. Nat Genet 3: 256-259, 1993
3) Joutel A, Corpechot A, Ducros A, Vahedi K, Chabriat H, et al: Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature 383: 707-710, 1996
4) Chabriat H, Vahedi K, Iba-Zizen MT, Joutel A, Nibbio A, et al: Clinical spectrum of CADASIL: a study of 7 families. Lancet 346: 934-939, 1995
5) Dichgans M, Mayer M, Uttner I, Bruning R, Muller-Hocker J, et al: The phenotypic spectrum of CADASIL: clinical findings in 102 cases. Ann Neurol 44: 731-739, 1998
6) Desmond DW, Moroney JT, Lynch T, Chan S, Chin SS, Mohr JP: The natural history of CADASIL. A pooled analysis of previously published cases. Stroke 30: 1230-1233, 1999
7) Davous P: CADASIL: a review with proposed diagnostic criteria. Eur J Neurol 5: 219-233, 1998
8) Angeli S, Carrera P, Del Sette M, Assini A, Grandis M, et al: Very high prevalence of right-toleft shunt on transcranial Doppler in an Italian family with cerebral autosomal dominant angiopathy with subcortical in farcts and leukoencephalopathy. Eur Neurol 46: 198-201, 2001
9) Joutel A, Dodick DD, Parisi JE, Cecillon M, Tournier-Lasserve E, Bousser MG: De novo mutation in the Notch3 gene causing CADASIL. Ann Neurol 47: 388-391, 2000
10) O'Sullivan M, Jarosz JM, Martin RJ, Deasy N, Powell JF, Markus HS: MRI hyperintensities of the temporal lobe and external capsule in patients with CADASIL. Neurology 56: 628-634, 2001
11) Auer DP, Putz B, Gossl C, Elbel G, Gasser T, Dichgans M: Differential lesion patterns in CADASIL and sporadic subcortical arteriosclerotic encephalopathy: MR imaging study with statistical parametric group comparison. Radiology 218: 443-451, 2001
12) Lesnik Oberstein SA, van den Boom R, van Buchem MA, van Houwellingen HC, Bakker E, et al: Cerebral microbleeds in CADASIL. Neurology 57: 1066-1070, 2001
13) van den Boom R, Lesnik Oberstein SA, van Duinen SG, Bornebroek M, Ferrari MD, et al: Subcortical lacunar lesions: an MR imaging finding in patients with cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Radiology 224: 791-796, 2002
14) Choi JC, Kang SY, Kang JH, Park JK: Intracerebral hemorrhages in CADASIL. Neurology 67: 2042-2044, 2006
15) Viswanathan A, Guichard JP, Gschwendtner A, Buffon F, Cumurcuic R, et al: Blood pressure and haemoglobin A1c are associated with microhaemorrhage in CADASIL: a two-centre cohort study. Brain 129: 2375-2383, 2006
16) Rochoux MM, Maurage CA: CADASIL: Cerebral autosomal dominant arteriopathy woth subcortical infarcts and leukoencephalopathy. J Neuropathol Exp Neurol 56: 947-964, 1997
17) 田邑愛子, 石神紀子, 近藤正樹, 永金義成, 徳田隆彦, 他: CADASILに対する塩酸ロメリジンの有効性の検討. 脳卒中（抄録）28: 244, 2006
18) 足立芳樹, 楠見公義, 吉本祐子, 竹島多賀夫, 中島健二: 精神症状にフルボキサミンが有効であったCADASILの1例. 分子精神医学1: 208-209, 2001
19) Opherk C, Peters N, Herzog J, Luedtke R, Dichgans M: Long-term prognosis and causes of death in CADASIL: a retrospective study in 411 patients. Brain 127: 2533-2539, 2004
20) 宇山英一郎, 内野 誠, 高橋慶吉: 脳血管障害と痴呆―CADASIL. 神経進歩42: 985-993, 1998
21) 西尾健資, 有馬邦正, 衛藤光明, 小川雅文, 春原経彦: Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy （CADASIL）の1剖検例. 臨床神経37: 910-916, 1997
22) Kamimura K, Takahashi K, Uyama E, Tokunaga M, Kotorii S, et al: Identification of a notch3 mutation in a Japanese CADASIL family. Alzheimer Dis Assoc Disord 13: 222-225, 1999
23) Uyama E, Tokunaga M, Suenaga A, Kotorii S, Kamimura K, et al: Arg133Cys mutation of Notch3 in two unrelated Japanese families with CADASIL. Intern Med 39: 732-737, 2000
24) 足立芳樹, 森 昌忠, 野村哲志子, 古和久典, 竹島多賀夫, 他: Notch3遺伝子V237M変異を有しCADASILと考えられた1家系. 臨床神経40: 305, 2000
25) 服部文忠, 田川晧一, 新井鐘一, 豊福美津子, 浜崎直孝: CADASILの1例. 臨床神経40: 1053, 2000
26) 内野 誠, 宇山英一郎, 前田 寧, 平野照之, 末永章人, 他: CADASIL-本邦におけるCADASILならびに類似疾患の臨床解析. 臨床神経40: 1247-1250, 2000
27) Kotorii S, Takahashi K, Kamimura K, Nishio T, Arima K, et al: Mutation of the notch3 gene in non-caucasian patients with suspected CADASIL syndrome. Dement Geriatr Cogn Disord 12: 185-193, 2001
28) Murakami T, Iwatsuki K, Hayashi T, Sato K, Matsubara E, Nagano I, et al: Two Japanese CADASIL families with a R141C mutation in the notch3 gene. Intern Med 40: 1144-1148, 2001
29) Uchino M: Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) and CADASIL-like disorders in Japan. Intern Med 40: 1075-1076, 2001
30) 山田治来, 安田 雄, 小鳥居聡, 高橋慶吉, 田平 武, 他: Notch3遺伝子に新たなミスセンス変異を認めたCADASIL（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy）の1例―秀頭と腰椎椎間板ヘルニアの合併について―. 臨床神経41: 144-146, 2001
31) 廣谷 真, 浦茂 久, 辻 幸子, 緒方昭彦, 佐々木秀直, 他: CADASILが疑われた1症例. 臨床神経41: 444, 2001
32) Uchino M, Hirano T, Uyama E, Hashimoto Y: Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) and CADASIL-like disorders in Japan. Ann NY Acad Sci 977: 273-278, 2002
33) 上山秀嗣, 藤本 伸, 三宮邦裕, 熊本俊秀, 津田富慶, 他: CADASILの1家系. 臨床神経42: 981, 2002
34) 福島直美, 辻野 彰, 西浦義博, 岩永 洋, 白石裕一, 他: Notch3遺伝子R141Cの変異を認めたCADASILの1家系. 臨床神経43: 578, 2003
35) 小谷紀子, 原 斉, 藤村晴俊, 宮下孟士, 宮口勝行, 田平 武: Notch3変異（Arg169Cys）およびGOMを確認しえたCADASIL（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy）の1例. 臨床神経44: 274-279, 2004
36) 松本英之, 津本 学, 山本知孝, 高橋慶吉, 田平 武, 他: めまいのみを呈し, 新たなNotch3変異をともなうCADASILの早期例. 臨床神経 45: 27-31, 2005
37) Nakamura T, Watanabe H, Hirayama M, Inukai A, Kabasawa H, et al: CADASIL with Notch3 S180C presenting anticipation of onset age and hallucinations. J Neurol Sci 238: 87-91, 2005
38) 吉岡 勝, 高橋俊明, 今野秀彦, 木村 格, 斎藤 博, 他: 特異な瞳孔異常を示したCADASILの1例. 臨床神経45: 460, 2005
39) 村上哲郎, 石川みずき, 永田哲也, 倉田智子, 森本展年, 他: CADASILの1家系. 臨床神経45: 701, 2005
40) 豊田元哉, 山口修平, 飯島献一, 長井 篤, 石田由利子, 他: 末梢神経障害を合併したCADASILの1例. 臨床神経45: 701, 2005
41) Ishida C, Sakajiri K, Yoshita M, Joutel A, Cave-Riant F, Yamada M: CADASIL with a novel mutation in exon 7 of Notch3 (C388Y). Intern Med 45: 981-985, 2006
42) 小鳥居 聡, 後藤公文, 近藤誉之, 松尾秀徳, 高橋慶吉, 他: Notch3遺伝子に新たなミスセンス変異をみとめ皮質下出血をともなったCADASIL1例. 臨床神経46: 644-648, 2006
43) Ishiko A, Shimizu A, Nagata E, Ohta K, Tanaka M: Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) a hereditary cerebrovascular disease, which can be diagnosed by skin biopsy electron microscopy. Am J Dermatopathol 27: 131-134, 2005
44) 小鳥居 望, 柴田亜矢子, 恵紙英昭, 前田久雄: 病初期より前頭葉症候群を認め遺伝子検査でCADASILと診断された1例. 精神経誌106: 1494, 2004
45) 石橋謙一, 村田高穂, 三木幸雄, 原 充弘, 森 啓: R141Cの点変異を認めたcerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL)の1例. No To Shinkei 57: 415-418, 2005
46) 小川雅也, 清野祐輔, 倉橋幸造, 田平 武: Notch3遺伝子に新しい変異を認めたCADASILの1例. 臨床神経46: 362, 2006
47) 筒井広美, 高野誠一郎, 近藤誉之, 高橋慶吉: MRIの側頭葉病変が診断に有用であった, 63歳で無症候のCADASIL1例. 臨床神経45: 157, 2005
48) Oki K, Nagata E, Ishiko A, Shimizu A, Tanaka K, et al: Novel mutation of the Notch3 gene in a Japanese patient with CADASIL. Europ J Neurol 14: 464-466, 2007
49) Saiki S, Sakai K, Saiki M, Kitagawa Y, Umemori T, et al: Varicose veins associated with CADASIL result from a novel mutation in the Notch3 gene. Neurology 67: 337-339, 2006
50) 中川茂樹, 小阪崇幸, 植田明彦, 渡邊聖樹, 吉武恵美, 他: 壮年期に関節炎, 筋炎症状にて発症したCADASILの1例. 臨床神経47: 125, 2007
51) 清水文崇, 佐野泰照, 川井元晴, 尾本雅俊, 小笠原淳一, 他: Notch3遺伝子R332C変異を認めたCADASILの2例. 脳卒中（抄録）30: 405, 2008
52) Joutel A, Andreux F, Gaulis S, Domenga V, Cecillon M, et al: The ectodomain of the notch3 receptor accumulates within the cerebrovasculature of CADASIL patients. J Clin Invest 105: 597-605, 2000
53) Ishiko A, Shimizu A, Nagata E, Takahashi K, Tabira T, et al: Notch3 ectodomain is a major component of granular osmiophilic material (GOM) in CADASIL. Acta Neuropathol 112: 333-339, 2006
54) Joutel A, Vahedi K, Corpechot C, Troesch A, Chabriat H, et al: Strong clustering and stereotyped nature of notch3 mutations in CADASIL patients. Lancet 350: 1511-1515, 1997
55) Dichgans M, Ludwig H, Muller-Hocker J, Messerschmidt A, Gasser T: Small in-frame delesions and missense mutations in CADASIL: 3D models predict misfolding of Notch3 EGF-like repeat domains. Eur J Human Genet 8: 280-285, 2000
56) Spinner NB: CADASIL: notch signaling defect or protein accumulation problem. J Clin Invest 105: 561-562, 2000
57) Fryxell KJ, Soderlund M, Jordan TV: An animal model for the molecular genetics of CADASIL. Stroke 32: 6-11, 2001
58) Low WC, Santa Y, Takahashi K, Tabira T, Kalaria RN: CADASIL-causing mutations do not alter Notch3 receptor processing and activation. Neuroreport 17: 945-949, 2006
59) 吉崎嘉一, 高橋慶吉: CADASIL症候群とNotchシグナル. 医学のあゆみ217: 1089-1092, 2006
60) Roca C, Adams RH: Regulation of vascular morphogenesis by notch signaling. Genes Dev 21: 2511-2524, 2007
61) Ruchoux MM, Domenga V, Brulin P, Maciazek J, Limol S, et al: Transgenic mice expressing mutant notch3 develop vascular alterations characteristic of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Am J Pathol 162: 329-342, 2003
掲載誌情報
