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文献詳細
特集 脳卒中と遺伝子
アスピリンレジスタンス
著者： 宮田茂樹1 宮田敏行2 嘉田晃子3 長束一行4
所属機関： 1国立循環器病センター輸血管理室 2国立循環器病センター研究所病因部 3国立循環器病センター臨床研究センター 4国立循環器病センター内科脳血管部門
ページ範囲：P.1357 - P.1364
文献概要
はじめに
生活水準の向上による高齢化や生活習慣病の罹病率の上昇により，不安定粥腫の破綻を契機として形成される動脈血栓症，すなわち脳梗塞や心筋梗塞などの克服が重要な課題となっている。これら，疾患をアテローム血栓症という包括した概念として捉え，検討することが提唱されている。実際，世界保健機関（WHO）からは，アテローム血栓症は世界の死因の約3割を占める人類最大の疾患であると報告されている。
動脈血流下では，液相の凝固カスケードは有効に機能せず，流動状況下で血管壁損傷部位に粘着し得る血小板の存在が，血栓形成の初期段階には必須となる。したがって，アテローム血栓症に対する最も基本的な薬物療法は，抗血小板療法となる。その中で，アスピリンは，その使用経験が長く，薬価が非常に安いという大きな利点を有しており，副作用として消化管出血，アスピリン喘息など注意すべき点も多いが，チエノピリジン系薬剤で発生するような血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura：TTP），無顆粒球症，肝障害などの重篤な副作用に関する懸念が比較的少ないために，最も多用されている抗血小板薬である。
代表的抗凝固薬であるワルファリンは，その投与患者において，その効果をPT-INR（Prothrombin Time-International Normalized Ratio：プロトロンビン時間－国際標準化比）等でモニタリングしながら投与量を調節し，治療を行う。一方，アスピリンに代表される抗血小板薬は，モニタリングを行わず，一定量で投与されることが多い。しかしながら，アスピリンの血小板機能抑制効果には個人差がある，との報告が以前からなされており，アスピリンの効果に関するモニタリングの必要性について指摘する声もあった。
近年，このアスピリンの血小板機能抑制効果に関する個人差が，臨床的な意義を持つのではないか，すなわち，アスピリン投与を受けているにもかかわらず，血小板機能抑制効果が弱い患者群をアスピリン抵抗性（aspirin resistance）と定義した場合，アスピリンによって効果的に血小板機能が低下しているアスピリン感受性群の患者と比較して，アスピリン抵抗性群では，心血管イベントの再発が有意に多く認められるとの報告が増加し，「アスピリン抵抗性（aspirin resistance）」という概念が改めて注目を集めるようになった。この概念は，患者個々に合った薬剤ならびに投与量を，その効果をモニタリングしながら使用することで，最大限に有効で，かつ副作用の少ない治療を模索する個別化医療に向けた検討につながることもあり，さまざまな検討がなされてきている。
本稿では，アスピリン抵抗性（aspirin resistance）に関する現時点での流れについて概説するとともに，筆者らが行っているアスピリン抵抗性に関する多施設共同前向き観察研究である「アスピリン抵抗性の実態ならびにその遺伝子背景に関する研究（The Study on Profile and Genetic factors of Aspirin Resistance: ProGEAR study）」について，紹介したい。
生活水準の向上による高齢化や生活習慣病の罹病率の上昇により，不安定粥腫の破綻を契機として形成される動脈血栓症，すなわち脳梗塞や心筋梗塞などの克服が重要な課題となっている。これら，疾患をアテローム血栓症という包括した概念として捉え，検討することが提唱されている。実際，世界保健機関（WHO）からは，アテローム血栓症は世界の死因の約3割を占める人類最大の疾患であると報告されている。
動脈血流下では，液相の凝固カスケードは有効に機能せず，流動状況下で血管壁損傷部位に粘着し得る血小板の存在が，血栓形成の初期段階には必須となる。したがって，アテローム血栓症に対する最も基本的な薬物療法は，抗血小板療法となる。その中で，アスピリンは，その使用経験が長く，薬価が非常に安いという大きな利点を有しており，副作用として消化管出血，アスピリン喘息など注意すべき点も多いが，チエノピリジン系薬剤で発生するような血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura：TTP），無顆粒球症，肝障害などの重篤な副作用に関する懸念が比較的少ないために，最も多用されている抗血小板薬である。
代表的抗凝固薬であるワルファリンは，その投与患者において，その効果をPT-INR（Prothrombin Time-International Normalized Ratio：プロトロンビン時間－国際標準化比）等でモニタリングしながら投与量を調節し，治療を行う。一方，アスピリンに代表される抗血小板薬は，モニタリングを行わず，一定量で投与されることが多い。しかしながら，アスピリンの血小板機能抑制効果には個人差がある，との報告が以前からなされており，アスピリンの効果に関するモニタリングの必要性について指摘する声もあった。
近年，このアスピリンの血小板機能抑制効果に関する個人差が，臨床的な意義を持つのではないか，すなわち，アスピリン投与を受けているにもかかわらず，血小板機能抑制効果が弱い患者群をアスピリン抵抗性（aspirin resistance）と定義した場合，アスピリンによって効果的に血小板機能が低下しているアスピリン感受性群の患者と比較して，アスピリン抵抗性群では，心血管イベントの再発が有意に多く認められるとの報告が増加し，「アスピリン抵抗性（aspirin resistance）」という概念が改めて注目を集めるようになった。この概念は，患者個々に合った薬剤ならびに投与量を，その効果をモニタリングしながら使用することで，最大限に有効で，かつ副作用の少ない治療を模索する個別化医療に向けた検討につながることもあり，さまざまな検討がなされてきている。
本稿では，アスピリン抵抗性（aspirin resistance）に関する現時点での流れについて概説するとともに，筆者らが行っているアスピリン抵抗性に関する多施設共同前向き観察研究である「アスピリン抵抗性の実態ならびにその遺伝子背景に関する研究（The Study on Profile and Genetic factors of Aspirin Resistance: ProGEAR study）」について，紹介したい。
参考文献
1) Patrono C, Garcia Rodriguez LA, Landolfi R, Baigent C: Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis. N Engl J Med 353: 2373-2383, 2005
2) Antithrombotic Trialists' Collaboration: Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 324: 71-86, 2002
3) Buchanan MR, Brister SJ: Individual variation in the effects of ASA on platelet function: implications for the use of ASA clinically. Can J Cardiol 11: 221-227, 1995
4) Pappas JM, Westengard JC, Bull BS: Population variability in the effect of aspirin on platelet function. Implications for clinical trials and therapy. Arch Pathol Lab Med 118: 801-804, 1994
5) Grotemeyer KH, Scharafinski HW, Husstedt IW: Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin non responder. A pilot-study including 180 post-stroke patients. Thromb Res 71: 397-403, 1993
6) Hovens MM, Snoep JD, Eikenboom JC, van der Bom JG, Mertens BJ, et al: Prevalence of persistent platelet reactivity despite use of aspirin: a systematic review. Am Heart J 153: 175-181, 2007
7) Schwartz KA, Schwartz DE, Ghosheh K, Reeves MJ, Barber K, et al: Compliance as a critical consideration in patients who appear to be resistant to aspirin after healing of myocardial infarction. Am J Cardiol 95: 973-975, 2005
8) Cotter G, Shemesh E, Zehavi M, Dinur I, Rudnick A, et al: Lack of aspirin effect: aspirin resistance or resistance to taking aspirin? Am Heart J 147: 293-300, 2004
9) Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED, Gurm H, Welsh PA, et al: Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 88: 230-235, 2001
10) Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA, White J, Topol EJ: A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 41: 961-965, 2003
11) Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, Johnston M, Yi Q, et al: Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation 105: 1650-1655, 2002
12) Ohmori T, Yatomi Y, Nonaka T, Kobayashi Y, Madoiwa S, et al: Aspirin resistance detected with aggregometry cannot be explained by cyclooxygenase activity: involvement of other signaling pathway (s) in cardiovascular events of aspirin-treated patients. J Thromb Haemost 4: 1271-1278, 2006
13) Krasopoulos G, Brister SJ, Beattie WS, Buchanan MR: Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis. BMJ 336: 195-198, 2008
14) Frelinger AL, 3rd, Furman MI, Linden MD, Li Y, Fox ML, et al: Residual arachidonic acid-induced platelet activation via an adenosine diphosphate-dependent butcyclooxygenase-1-andcyclooxygenase-2-independent pathway: a 700-patient study of aspirin resistance. Circulation 113: 2888-2896, 2006
15) Cox D, Maree AO, Dooley M, Conroy R, Byrne MF, et al: Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low-dose aspirin in healthy volunteers. Stroke 37: 2153-2158, 2006
16) FitzGeraldGA:Parsinganenigma:thepharmacodynamics of aspirin resistance. Lancet 361: 542-544, 2003
17) Hohlfeld T, Zimmermann N, Weber AA, Jessen G, Weber H, et al: Pyrazolinone analgesics prevent the antiplatelet effect of aspirin and preserve human platelet thromboxane synthesis. J Thromb Haemost 6: 166-173, 2008
18) Cipollone F, Ciabattoni G, Patrignani P, Pasquale M, Di Gregorio D, et al: Oxidant stress and aspirin-insensitive thromboxane biosynthesis in severe unstable angina. Circulation 102: 1007-1013, 2000
19) De Gaetano G, Cerletti C: Aspirin resistance: a revival of platelet aggregation tests? J Thromb Haemost 1: 2048-2050, 2003
20) Halushka MK, Walker LP, Halushka PV: Genetic variation in cyclooxygenase 1: effects on response to aspirin. Clin Pharmacol Ther 73: 122-130, 2003
21) Maree A, Fitzgerald DJ: Glycoprotein IIb/IIIa antagonists in acute coronary syndromes: where are we now? Semin Vasc Med 3: 385-390, 2003
22) Lepantalo A, Mikkelsson J, Resendiz JC, Viiri L, Backman JT, et al: Polymorphisms of COX-1 and GPVI associate with the antiplatelet effect of aspirin in coronary artery disease patients. Thromb Haemost 95: 253-259, 2006
23) Clappers N, van Oijen MG, Sundaresan S, Brouwer MA, Te Morsche RH, et al: The C50T polymorphism of the cyclooxygenase-1 gene and the risk of thrombotic events during low-dose therapy with acetyl salicylic acid. Thromb Haemost 100: 70-75, 2008
24) Li Q, Chen BL, Ozdemir V, Ji W, Mao YM, et al: Frequency of genetic polymorphisms of COX1, GPIIIa and P2Y1 in a Chinese population and association with attenuated response to aspirin. Pharmacogenomics 8: 577-586, 2007
25) Patrignani P, Filabozzi P, Patrono C: Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects. J Clin Invest 69: 1366-1372, 1982
26) Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, Hirsh J, Roth G: Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 126 (Suppl): 234S-264S, 2004
27) Cattaneo M: Aspirin and clopidogrel: efficacy, safety, and the issue of drug resistance. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24: 1980-1987, 2004
28) Pettersen AA, Seljeflot I, Abdelnoor M, Arnesen H: Unstable angina, stroke, myocardial infarction and death in aspirin non-responders. A prospective, randomized trial. The ASCET (Aspirin non-responsiveness and Clopidogrel Endpoint Trial) design. Scand Cardiovasc J 38: 353-356, 2004
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