ログイン
ランキング
お知らせ
ログイン
文献詳細
特集 「痛み」の研究と治療の最前線
カプサイシン受容体TRPV1
著者： 富永真琴1
所属機関： 1自然科学研究機構 岡崎統合バイオサイエンスセンター（生理学研究所）細胞生理研究部門
ページ範囲：P.493 - P.501
文献概要
はじめに
侵害刺激を受容する陽イオンチャネル（多くは高いCa2＋透過性を持つ）のいくつかは，TRP（transient receptor potential）スーパーファミリーに属する。TRPチャネルの1つのサブユニットは6回の膜貫通領域を有し，4量体として機能的なチャネルを形成すると考えられている。trp遺伝子は，1989年にショウジョウバエの眼の光受容器異常変異体の原因遺伝子として同定された1）。その後，trpのコードする蛋白質TRPはCa2＋透過性の高いチャネルであることが明らかとなり，これまでに多くのTRPホモログが発見されている。現在，TRPスーパーファミリーは，哺乳類では大きくTRPC，TRPV，TRPM，TRPML，TRPP，TRPAの6つのサブファミリーに分けられている2）。そのうち，TRPVサブファミリー〔「V」はTRPV1を活性化するバニロイド（vanilloid）の頭文字「v」に由来する〕に属するカプサイシン受容体TRPV1は，侵害刺激受容神経（nociceptor）での発現が強く，侵害刺激受容に関わっていると考えられている。1997年に遺伝子がクローニングされてから10年，TRPV1の研究は大きく進み，数々の有効刺激が明らかになり，活性化機構や制御機構が解明されてきた。機能に関わる構造基盤もかなりわかってきた。侵害刺激受容の中心分子として，鎮痛薬としての阻害薬に対する期待は大きく，いくつかの化合物が臨床治験の段階に進んでいる。本稿では，TRPV1に関して最近注目を浴びているいくつかのポイントに焦点を当てて概説したい。
侵害刺激を受容する陽イオンチャネル（多くは高いCa2＋透過性を持つ）のいくつかは，TRP（transient receptor potential）スーパーファミリーに属する。TRPチャネルの1つのサブユニットは6回の膜貫通領域を有し，4量体として機能的なチャネルを形成すると考えられている。trp遺伝子は，1989年にショウジョウバエの眼の光受容器異常変異体の原因遺伝子として同定された1）。その後，trpのコードする蛋白質TRPはCa2＋透過性の高いチャネルであることが明らかとなり，これまでに多くのTRPホモログが発見されている。現在，TRPスーパーファミリーは，哺乳類では大きくTRPC，TRPV，TRPM，TRPML，TRPP，TRPAの6つのサブファミリーに分けられている2）。そのうち，TRPVサブファミリー〔「V」はTRPV1を活性化するバニロイド（vanilloid）の頭文字「v」に由来する〕に属するカプサイシン受容体TRPV1は，侵害刺激受容神経（nociceptor）での発現が強く，侵害刺激受容に関わっていると考えられている。1997年に遺伝子がクローニングされてから10年，TRPV1の研究は大きく進み，数々の有効刺激が明らかになり，活性化機構や制御機構が解明されてきた。機能に関わる構造基盤もかなりわかってきた。侵害刺激受容の中心分子として，鎮痛薬としての阻害薬に対する期待は大きく，いくつかの化合物が臨床治験の段階に進んでいる。本稿では，TRPV1に関して最近注目を浴びているいくつかのポイントに焦点を当てて概説したい。
参考文献
1) Montell C, Rubin GM: Molecular characterization of the Drosophila trp locus: a putative integral membrane protein required for phototransduction. Neuron 2: 1313-1323, 1989
2) Montell C: The TRP Superfamily of Cation Channels. Sci STKE 2005: re3, 2005
3) Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, et al: The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 389: 816-824, 1997
4) Bandell M, Macpherson LJ, Patapoutian A: From chills to chilis: mechanisms for thermosensation and chemesthesis via thermoTRPs. Curr Opin Neurobiol 17: 490-497, 2007
5) Cortright DN, Krause JE, Broom DC: TRP channels and pain. Biochim Biophys Acta 1772: 978-988, 2007
6) Levine JD, Alessandri-Haber N: TRP channels: targets for the relief of pain. Biochim Biophys Acta 1772: 989-1003, 2007
7) Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, et al: The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 21: 531-543, 1998
8) Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, et al: Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science 288: 241-242, 2000
9) Binshtok AM, Bean BP, Woolf CJ: Inhibition of nociceptors by TRPV1-mediated entry of impermeant sodium channel blockers. Nature 449: 607-610, 2007
10) Kim S, Kang C, Shin CY, Hwang SW, Yang YD, et al: TRPV1 recapitulates native capsaicin receptor in sensory neurons in association with Fas-associated factor 1. J Neurosci 26: 2403-2412, 2006
11) Jordt SE, Julius D: Molecular basis for species-specific sensitivity to "hot" chili peppers. Cell 108: 421-430, 2002
12) Jordt S E, Tominaga M, Julius D: Acid potentiation of the capsaicin receptor determined by a key extracellular site. Proc Natl Acad Sci U S A 97: 8134-8139, 2000
13) Voets T, Droogmans G, Wissenbach U, Janssens A, Flockrzi V, et al: The principle of temperature-dependent gating in cold- and heat-sensitive TRP channels. Nature 430: 748-754, 2004
14) Yoshida T, Inoue R, Morii T, Takahashi N, Yamamoto S, et al: Nitric oxide activates TRP channels by cysteine S-nitrosylation. Nat Chem Biol 2: 596-607, 2006
15) Hinman A, Chuang HH, Bautista DM, Julius D: TRP channel activation by reversible covalent modification. Proc Natl Acad Sci U S A 103: 19564-19568, 2006
16) Macpherson LJ, Dubin AE, Evans MJ, Marr F, Schultz PG, et al: Noxious compounds activate TRPA1 ion channels through covalent modification of cysteines. Nature 445: 541-545, 2007
17) Salazar H, Llorente I, Jara-Oseguera A, Garciavillegas R, Munari M, et al: A single N-terminal cysteine in TRPV1 determines activation by pungent compounds from onion and garlic. Nat Neurosci 11: 255-261, 2008
18) Tominaga M, Caterina MJ: Thermosensation and pain. J Neurobiol 61: 3-12, 2004
19) Chuang HH, Prescott ED, Kong H, Shield S, Jordt SE, et al: Bradykinin and nerve growth factor release the capsaicin receptor from PtdIns (4, 5) P2-mediated inhibition. Nature 411: 957-962, 2001
20) Lukacs V, Thyagarajan B, Varnai P, Balla A, Balla T, et al: Dual regulation of TRPV1 by phosphoinositides. J Neurosci 27: 7070-7080, 2007
21) Shin J, Cho H, Hwang SW: Bradykinin-12-lipoxygenase-VR1 signaling pathway for inflammatory hyperalgesia. Proc Natl Acad Sci U S A 99: 10150-10155, 2002
22) Zhang H, Cang CL, Kawasaki Y, Liang LL, Zhang YQ, et al: Neurokinin-1 receptor enhances TRPV1 activity in primary sensory neurons via PKCepsilon: a novel pathway for heat hyperalgesia. J Neurosci 27: 12067-12077, 2007
response via activation of endothelin a receptor in a protein kinase Cepsilon-dependent manner in dorsal root ganglion neurons. Neuroscience 137: 949-960, 2006
24) Nozawa Y, Nishihara K, Yamamoto A, Nakano M, Ajioka H, et al: Distribution and characterization of vanilloid receptors in the rat stomach. Neurosci Lett 309: 33-36, 2001
25) Horie S, Yamamoto H, Michael GJ, Uchida M, Belai A, et al: Protective role of vanilloid receptor type 1 in HCl-induced gastric mucosal lesions in rats. Scand J Gastroenterol 39: 303-312, 2004
26) Szolcsanyi J, Bartho L: Capsaicin-sensitive afferents and their role in gastroprotection: an update. J Physiol Paris 95: 181-188, 2001
27) Yiangou Y, Facer P, Dyer NH, Chan CL, Knowles C, et al: Vanilloid receptor 1 immunoreactivity in inflamed human bowel. Lancet 357: 1338-1339, 2001
28) Sugiuar T, Bielefeldt K, Gebhart GF: TRPV1 function in mouse colon sensory neurons is enhanced by metabotropic 5-hydroxytryptamine receptor activation. J Neurosci 24: 9521-9530, 2004
29) Razavi R, Chan Y, Afifiyan FN, Liu XJ, Wan X, et al: TRPV1＋ sensory neurons control beta cell stress and islet inflammation in autoimmune diabetes. Cell 127: 1123-1135, 2006
30) Montell C, Caterina MJ: Thermoregulation: Channels that are cool to the core. Curr Biol 17: R885-887, 2007
31) Story GM, Peier AM, Reeve AJ, Eid SR, Mosbacher J, et al: ANKTM1, a TRP-like channel expressed in nociceptive neurons, is activated by cold temperatures. Cell 112: 819-829, 2003
32) Obata K, Katsura H, Mizushima T, Yamanaka H, Kobayashi K, et al: TRPA1 induced in sensory neurons contributes to cold hyperalgesia after inflammation and nerve injury. J Clin Invest 115: 2393-2401, 2005
33) Dai Y, Wang S, Tominaga M, Yamamoto S, Fukuoka T, et al: Sensitization of TRPA1 by PAR2 contributes to the sensation of inflammatory pain. J Clin Invest 117: 1979-1987, 2007
34) Dai Y, Moriyama T, Higashi T, Togashi K, Kobayashi K, et al: Proteinase-activated receptor 2-mediated potentiation of transient receptor potential vanilloid subfamily 1 activity reveals a mechanism for proteinase-induced inflammatory pain. J Neurosci 24: 4293-4299, 2004
掲載誌情報
