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総説
縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーのモデルマウスと糖化合物による治療
著者： 野口悟1 マリクダンV. メイ クリスティン1 西野一三1
所属機関： 1独立行政法人国立精神・神経医療研究センター神経研究所疾病研究第一部
ページ範囲：P.601 - P.607
文献概要
はじめに
縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（distal myopathy with rimmed vacuoles：DMRV）は，欧米では遺伝性封入体ミオパチー（hereditary inclusion body myopathy：hIBM）と呼ばれる，15～35歳で発症する常染色体劣性の遺伝性筋疾患である1）。日本には約150～400人の患者がいると推定されている。臨床的には，遠位筋である前脛骨筋が好んで侵され，進行性の筋萎縮と筋力低下を特徴とする2）。近位筋である大腿四頭筋は発症初期には侵されない3）が，発症後期には筋力低下をみる。症状は比較的ゆっくりと進行し，平均発症後12年間で歩行不能となる。罹患筋の筋病理所見は特徴的であり，縁取り空胞と萎縮した小角化線維の存在と筋線維内にアミロイド様の蛋白質の蓄積がみられる。電子顕微鏡観察では，多数の自己貪食空胞の集積が観察される。
2001年に連鎖解析によって，このDMRV/hIBMが，シアル酸生合成経路の律速酵素であるウリジン二リン酸-N-アセチルグルコサミン（UDP-GlcNAc）2-エピメラーゼN-アセチルマンノサミンキナーゼ（GNE/MNK）をコードするGNE遺伝子の変異によって引き起こされることが明らかとなった4）。GNE/MNKは全身で，特に，肝臓で強く発現し，シアル酸は脳組織に多く存在するため，GNE遺伝子の変異が筋疾患を引き起こすことは非常に意外であり，シアル酸生合成不全がこの疾患を引き起こすのか，この遺伝子産物が持つ他の機能の欠損によって引き起こされるのか，議論の的であった。本疾患の病態メカニズムはまったく不明であり，治療法開発研究も遅れていた。
本稿では，本疾患の遺伝子異常とシアル酸低下，モデルマウス作製とモデルマウスのミオパチー症状について概説するとともに，治療薬候補となり得る糖化合物，シアル酸〔N-アセチルノイラミン酸（NeuAc）〕および中間生成物であるN-アセチルマンノサミン（ManNAc）について，さらに，モデルマウスへのこれら糖化合物の投与による治療基礎研究についてわれわれの最近の研究結果を交えて紹介し，糖化合物を用いた将来の本疾患の治療の可能性について議論したい。
縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（distal myopathy with rimmed vacuoles：DMRV）は，欧米では遺伝性封入体ミオパチー（hereditary inclusion body myopathy：hIBM）と呼ばれる，15～35歳で発症する常染色体劣性の遺伝性筋疾患である1）。日本には約150～400人の患者がいると推定されている。臨床的には，遠位筋である前脛骨筋が好んで侵され，進行性の筋萎縮と筋力低下を特徴とする2）。近位筋である大腿四頭筋は発症初期には侵されない3）が，発症後期には筋力低下をみる。症状は比較的ゆっくりと進行し，平均発症後12年間で歩行不能となる。罹患筋の筋病理所見は特徴的であり，縁取り空胞と萎縮した小角化線維の存在と筋線維内にアミロイド様の蛋白質の蓄積がみられる。電子顕微鏡観察では，多数の自己貪食空胞の集積が観察される。
2001年に連鎖解析によって，このDMRV/hIBMが，シアル酸生合成経路の律速酵素であるウリジン二リン酸-N-アセチルグルコサミン（UDP-GlcNAc）2-エピメラーゼN-アセチルマンノサミンキナーゼ（GNE/MNK）をコードするGNE遺伝子の変異によって引き起こされることが明らかとなった4）。GNE/MNKは全身で，特に，肝臓で強く発現し，シアル酸は脳組織に多く存在するため，GNE遺伝子の変異が筋疾患を引き起こすことは非常に意外であり，シアル酸生合成不全がこの疾患を引き起こすのか，この遺伝子産物が持つ他の機能の欠損によって引き起こされるのか，議論の的であった。本疾患の病態メカニズムはまったく不明であり，治療法開発研究も遅れていた。
本稿では，本疾患の遺伝子異常とシアル酸低下，モデルマウス作製とモデルマウスのミオパチー症状について概説するとともに，治療薬候補となり得る糖化合物，シアル酸〔N-アセチルノイラミン酸（NeuAc）〕および中間生成物であるN-アセチルマンノサミン（ManNAc）について，さらに，モデルマウスへのこれら糖化合物の投与による治療基礎研究についてわれわれの最近の研究結果を交えて紹介し，糖化合物を用いた将来の本疾患の治療の可能性について議論したい。
参考文献
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