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総説
ヒト型自閉症マウスモデル
著者： 五林優子1 内匠透12
所属機関： 1広島大学医学部 2広島大学大学院医歯薬学総合研究科統合バイオ研究室
ページ範囲：P.1111 - P.1116
文献概要
はじめに
自閉症（autism）は(1)社会的相互作用の障害，(2)社会的コミュニケーションの障害，(3)限定的，反復的，常同的な行動，興味，活動に代表される発達障害である1)。小児の代表的精神行動異常疾患で，3歳未満で発症，診断がつくが，その症状は生涯にわたる。これらの原因としては，他の精神疾患や複合疾患同様，環境要因も考え得るが，疾患の原因としては遺伝的関与が強く示唆されており，現在では自閉症は脳の発達障害であると考えられている2,3)。
自閉症は既知の遺伝病（Rett症候群，脆弱X症候群，結節性硬化症）の症状として現れる場合と，一般の自閉症に分けることができる。この一般の自閉症の遺伝的異常としては，連鎖解析や候補遺伝子，染色体異常，コピー数変異（copy number variations：CNV）を含む染色体異常が報告されており3-11)，中でもヒト染色体15q11-q13領域の重複症例は最も頻度が高く，全自閉症患者の数％を占めている3,5)。われわれは最新の染色体工学的手法を用いて，このヒト染色体15q11-q13重複をマウス相当染色体領域に人工的に構築することによって，臨床例に基づく自閉症ヒト型マウスモデルの作製を試みた12-19)。本稿では，この新規のモデルマウスの作製および解析を中心にまとめる。
これまでの精神疾患の遺伝学では，的確な定量的アッセイ系が欠如しているために，それらが真にヒト精神疾患のモデルマウスであるという証明ができない状況であったが，本モデルマウスは，認知・精神機能の前向き遺伝学のための人工的ファウンダーマウスとして精神疾患の研究の出発点となることが期待される。
自閉症（autism）は(1)社会的相互作用の障害，(2)社会的コミュニケーションの障害，(3)限定的，反復的，常同的な行動，興味，活動に代表される発達障害である1)。小児の代表的精神行動異常疾患で，3歳未満で発症，診断がつくが，その症状は生涯にわたる。これらの原因としては，他の精神疾患や複合疾患同様，環境要因も考え得るが，疾患の原因としては遺伝的関与が強く示唆されており，現在では自閉症は脳の発達障害であると考えられている2,3)。
自閉症は既知の遺伝病（Rett症候群，脆弱X症候群，結節性硬化症）の症状として現れる場合と，一般の自閉症に分けることができる。この一般の自閉症の遺伝的異常としては，連鎖解析や候補遺伝子，染色体異常，コピー数変異（copy number variations：CNV）を含む染色体異常が報告されており3-11)，中でもヒト染色体15q11-q13領域の重複症例は最も頻度が高く，全自閉症患者の数％を占めている3,5)。われわれは最新の染色体工学的手法を用いて，このヒト染色体15q11-q13重複をマウス相当染色体領域に人工的に構築することによって，臨床例に基づく自閉症ヒト型マウスモデルの作製を試みた12-19)。本稿では，この新規のモデルマウスの作製および解析を中心にまとめる。
これまでの精神疾患の遺伝学では，的確な定量的アッセイ系が欠如しているために，それらが真にヒト精神疾患のモデルマウスであるという証明ができない状況であったが，本モデルマウスは，認知・精神機能の前向き遺伝学のための人工的ファウンダーマウスとして精神疾患の研究の出発点となることが期待される。
参考文献
1) Volkmar FR, Pauls D: Autism. Lancet 362: 1133-1141, 2003
2) Walsh CA, Morrow EM, Rubenstein JL: Autism and brain development. Cell 135: 396-400, 2008
3) Abrahams BS, Geschwind DH: Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology. Nat Rev Genet 9: 341-355, 2008
4) Persico AM, Bourgeron T: Searching for ways out of the autism maze: genetic, epigenetic and environmental clues. Trends Neurosci 29: 349-355, 2006
5) Vorstman JA, Staal WG, van Daalen E, van Engeland H, Hochstenbach PF, et al: Identification of novel autism candidate regions through analysis of reported cytogenetic abnormalities associated with autism. Mol Psychiatry 11: 18-28, 2006
6) Betancur C, Sakurai T, Buxbaum, JD: The emerging role of synaptic cell-adhesion pathways in the pathogenesis of autism spectrum disorders. Trends Neurosci 31: 402-412, 2009
7) Levitt, P, Cambell, DB: The genetic and neurobiological compass points toward common signaling dysfunctions in autism spectrum disorders. J Clin Inv 119: 747-754, 2009
8) Toro R, Konyukh M, Delorme R, Leblond C, Chaste P: Key role for gene dosage and synaptic homeostasis in autism spectrum disorders. Trends Genet 26: 363-372, 2010
9) The autism Genome Project Consortium Autism Genome Project Consortium, Szatmari P, Paterson AD, Zwaigenbaum L, Roberts W, Brian J, Liu XQ, et al: Mapping autism risk loci using genetic linkage and chromosomal rearrangements. Nat Genet 39: 319-328, 2007
10) Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D Troge J, Lese-Martin C, et al: Strong association of de novo copy number mutations with autism. Science 316: 445-449, 2007
11) Cook EH Jr, Sherer SW: Copy-number variations associated with neuropsychiatric conditions. Nature 455: 919-923, 2008
12) Nakatani J, Tamada K, Hatanaka F, Ise S, Ohta H, et al: Abnormal behavior in a chromosome-engineered mouse model for human 15q11-13 duplication seen in autism. Cell 137: 1235-1246, 2009
13) Takumi T: A humanoid mouse model of autism. Brain Dev 32: 753-758, 2010
14) 内匠 透: 自閉症モデルとしてのヒト染色体15q11-13重複モデル. 分子精神医学9: 234-239, 2009
15) 内匠 透: 発達障害ヒト型モデルマウス. 生体の科学61: 65-70, 2010
16) 内匠 透: 染色体工学を用いた発達障害のヒト型モデルマウスの作製と解析. 実験医学28: 693-698, 2010
17) 内匠 透: 自閉症ヒト型モデルマウスの開発. 最新医学65: 294-309, 2010
18) 内匠 透: 自閉症のモデルマウス. Medical Practice 27: 1588-1589, 2010
19) 内匠 透: 自閉症ヒト型モデルマウスの開発と小児神経学への展開. 脳と発達43: 91-94, 2011
20) Nicholls RD, Knepper JL: Genome organization, function, and imprinting in Prader-Willi and Angelman syndromes. Annu Rev Genomics Hum Genet 2: 153-175, 2001
21) Kishore S, Stamm S: The snoRNA HBII-52 regulates alternative splicing of the serotonin receptor 2C. Science 311: 230-232, 2006
22) Seeburg PH: A-to-I editing: new and old sites, functions and speculations. Neuron 35: 17-20, 2002
23) Tamada K, Tomonaga S, Hatanaka F, Nakai N, Takao K et al: Decreased exploratory activity in a mouse model of 15q duplication syndrome; implications for disturbance of serotonin signaling. PLoS ONE 15: e15126, 2010
24) Cook EH Jr, Lindgren V, Leventhal BL Leventhal BL, Courchesne R, Lincoln A, et al: Autism or atypical autism in maternally but not paternally derived proximal 15q duplication. Am J Hum Genet 60: 928-934, 1997
25) 内匠 透: 精神疾患はスパインの病気？ 蛋白質核酸酵素51: 2328-2333, 2006
26) 内匠 透: 精神疾患における器質的障害部位としてのスパインバイオロジー. 日本神経精神薬理誌27: 103-107, 2007
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